抗生素的研發(fā)面臨一個悖論:抗生素使用得越多,細(xì)菌變異得越快,藥物越容易失效。
由于耐藥性問題的日益嚴(yán)重,新型抗生素的研發(fā)迫在眉睫;但與此同時,同樣出于耐藥性的考慮,抗生素藥物的使用不斷被限制,90%的美國醫(yī)院建立了管理項目來限制抗生素的使用。
這對于藥企來說,市場需求雖極其旺盛,但抗生素購買成本越來越低,研發(fā)成本高昂,即便成功上市,除非患者對已有抗生素產(chǎn)生耐藥性,否則新型抗生素也不會被使用,而且可能平均兩年左右就會出現(xiàn)耐藥性。
這導(dǎo)致,抗生素研發(fā)成本回收周期十分漫長,幾乎所有藥企對于研發(fā)新型抗生素均興趣乏乏,阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭更是早已先后宣布終止抗生素的研發(fā)。
在生物科技領(lǐng)域,商業(yè)價值和創(chuàng)新往往是正相關(guān)的,創(chuàng)新總是意味著巨大的商業(yè)價值。即使是“天坑”阿爾茨海默癥,埋葬了無數(shù)資金與藥企的淚水后,依舊有許多藥企愿意為之奮斗。
但在抗生素領(lǐng)域,卻是相反的。
整個市場幾近枯竭。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù),2016年至今,全球范圍內(nèi)獲批上市的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款,依拉環(huán)素、奧瑪環(huán)素、妥布霉素、非達霉素、螺旋霉素。
作為對比,僅在2023年,F(xiàn)DA便批準(zhǔn)了45種抗癌新藥。
雖然藥企的商業(yè)行為無需與道德綁定,但毫無疑問,要與耐藥菌斗爭,我們需要不斷升級自己的武器庫,而這需要藥企投入更多。
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“無聲的大流行病”
人類使用抗生素與細(xì)菌進行斗爭已有接近一百年的時間。但隨著抗生素長期的不合理使用,其濫用和供應(yīng)短缺問題也引起了人們的關(guān)注。
自抗生素商業(yè)化開始,抗生素濫用的現(xiàn)象一直很普遍。有統(tǒng)計顯示,在初級保健層面,45%-66%的抗生素處方是不必要的;約50%的處方中,抗生素種類、劑量或治療時間不合適。
為了在抗生素大潮中生存下來,細(xì)菌進化出耐藥性,成為“超級細(xì)菌”,甚至于少數(shù)細(xì)菌已經(jīng)進化出將抗菌藥物泵出自身、破壞進入內(nèi)部的抗生素,以及以其他“逃避”抗菌分子的方法。
由于耐藥性,抗生素藥物無效,細(xì)菌感染變得越來越難以治療。
當(dāng)前,全球的抗生素耐藥性已經(jīng)攀升到高危水平且仍在持續(xù)蔓延和惡化,《柳葉刀》上一篇《2019年全球細(xì)菌耐藥性負(fù)擔(dān):系統(tǒng)分析》報告指出,2019年,有495萬人死于抗生素失效。另據(jù)世衛(wèi)組織預(yù)測,到2050年抗生素耐藥性每年可能導(dǎo)致1000萬人死亡,比癌癥引起的死亡人數(shù)還要多。
因此,這也被稱作“無聲的大流行病”。而早在1945年12月11日,青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明在諾貝爾獲獎演講中便警告道,細(xì)菌會對抗生素產(chǎn)生耐藥性,人們會因此而死亡。
彼時,其他科學(xué)家和醫(yī)生并非沒有意識到細(xì)菌耐藥性進化的問題,但當(dāng)時,人們對藥企和科學(xué)家研發(fā)新抗生素的能力十分樂觀,認(rèn)為總有新的抗生素不斷被發(fā)現(xiàn),即便細(xì)菌對青霉素產(chǎn)生耐藥性,還有紅霉素、鏈霉素、氯霉素……
然而,研究表明,抗生素有效時間在逐漸縮短,細(xì)菌已經(jīng)進化出多種機制對抗抗生素。數(shù)據(jù)顯示,1930-1950年間抗生素產(chǎn)生耐藥性的平均時間為11年,1970-2000年抗生素耐藥性產(chǎn)生的平均時間已降至2-3年。
不僅如此,耐藥性還會在不同菌株之間傳播。一旦一個菌株產(chǎn)生耐藥基因,這種基因會傳播給其他菌株,使原本不耐藥的菌類也被傳染成具有耐藥性。當(dāng)耐藥性普遍存在于多個菌類時,抗生素的作用自然就會大大地被削弱。
全球范圍內(nèi)看,解決抗生素耐藥性的方案主要有兩種,一是開發(fā)新的抗生素,取代現(xiàn)已失效的抗生素。二是更明智地使用現(xiàn)有抗生素,即抗生素的管理。90%的美國醫(yī)院建立了管理項目來限制抗生素的使用;國內(nèi)也在早2012年,我國便下達了史上最嚴(yán)的限抗令《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》。
但現(xiàn)實是,抗生素管理只能作為一種緩解措施,減慢抗生素耐藥性上升的步伐,無法解決抗生素的耐藥性。
最根本的解決辦法仍是開發(fā)新型抗生素。但面對如此巨大且迫切的市場需求,藥企卻興趣乏乏。
/ 02 /
破碎的抗生素市場
抗生素市場幾近枯竭。
根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫,2016年至今,全球范圍內(nèi)獲批上市的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款,依拉環(huán)素、奧瑪環(huán)素、妥布霉素、非達霉素、螺旋霉素。
而僅僅在2023年,F(xiàn)DA便批準(zhǔn)了45種抗癌新藥,這一數(shù)量是過去8年獲批的新抗生素的9倍。
另外,2021年世衛(wèi)組織的抗生素研發(fā)管線分析指出,全球在開發(fā)新的、急需的抗生素以應(yīng)對耐藥性感染方面幾乎沒有取得任何進展。
顯然,新型抗生素的研發(fā)數(shù)量和速度已無法滿足人們的需求。
藥企層面,抗生素幾乎已經(jīng)成為了跨國大藥企的“棄子”,阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭先后宣布終止抗生素的研發(fā)。
這背后的核心原因在于,相比腫瘤藥等產(chǎn)品,抗感染藥物的投入產(chǎn)出比太低。由于抗感染領(lǐng)域耐藥性是永久存在的問題,這會導(dǎo)致兩個問題:
其一,開發(fā)一種新的抗生素,需要10年甚至更長時間,但新產(chǎn)品研發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上耐藥菌出現(xiàn)的速度。
并且,大多數(shù)新藥在上市后的平均2-3年內(nèi)會出現(xiàn)耐藥性,紅利期不會持續(xù)太長時間。加上抗感染藥物的挖掘已經(jīng)非常充分,新分子發(fā)現(xiàn)困難重重,一款抗感染藥物的開發(fā)難度,絲毫不亞于腫瘤藥物。
這一點,與疫苗市場類似。做疫苗,公認(rèn)的投入大、風(fēng)險高、費時費力。有任何變數(shù),都可能前功盡棄。
正因此,在面對突發(fā)疫情的時候,疫苗企業(yè)的抉擇至關(guān)重要。這一點,新冠疫苗是最好的詮釋。
疫情前,疫苗市場四大龍頭葛蘭素史克、賽諾菲、默沙東、輝瑞,合計占有全球疫苗市場90%以上的市場份額。
但四巨頭中,輝瑞是最早下注新冠疫苗研發(fā)的,也只有它賺到了大錢。為何其他巨頭沒有第一時間研發(fā)新冠疫苗?
原因非常簡單,風(fēng)險太大了。當(dāng)時,新冠疫情爆發(fā)不假,但疫情走向仍難以預(yù)測。很有可能出現(xiàn)像當(dāng)年SARS一樣的情況:產(chǎn)品還未被研發(fā)出來,疫情就消散了,屆時研發(fā)費用只能打水漂。
輝瑞和其它沖在疫苗研發(fā)最前線的藥企一樣,都是冒險者。
但與抗生素冒險者不同的是,疫苗企業(yè)在為人類防疫事業(yè)做出貢獻的同時,還有幾率獲得高額回報。而前者要面對的卻是一個“破碎”的抗生素市場。
全球范圍內(nèi),抗感染藥物的使用都會受到更多限制,為了避免新藥過快產(chǎn)生耐藥性,通常在明確耐藥細(xì)菌感染的情況下才能使用,銷售受限。
這也是另一個關(guān)鍵問題所在。新藥研發(fā)的高風(fēng)險、高投入和長周期特點,尤其抗生素產(chǎn)品的投資回報局限性,研發(fā)成本回收周期十分漫長,是限制這一領(lǐng)域創(chuàng)新的關(guān)鍵問題。換言之,現(xiàn)有商業(yè)模式對于抗生素創(chuàng)新是不可持續(xù)的。
/ 03 /
創(chuàng)新與商業(yè)價值的選擇
新藥研發(fā)是一場成本高、風(fēng)險高、回報高的“三高”豪賭,吸引著無數(shù)藥企前赴后繼。
典型如阿爾茲海默癥、RSV疫苗的研發(fā),無數(shù)藥企折戟,無數(shù)研發(fā)資金打水漂,但在足夠高的回報預(yù)期下,依然有藥企愿意在黑暗中堅持。
因為,風(fēng)險雖巨大,但冒險依舊是值得的。
反過來看抗生素的研發(fā),卻是一場成本高、風(fēng)險高、回報低的豪賭。在看不到回報的市場上,盡管耐藥性問題日益嚴(yán)重,市場需求極其旺盛,但藥企卻沒有動力研發(fā)新型抗生素。
關(guān)于這一點,我們不能用道義去簡單評判。畢竟,任何一家藥企都需要盈利,也只有這樣,才會反哺藥物研發(fā),誕生更多患者亟需的治療藥物。
更何況,在商業(yè)世界,不論有何種宏偉愿景,一家公司最基本的職責(zé),始終是賺錢回報股東,尤其是對于上市公司。
藥企的商業(yè)行為無需與道德綁定,但圍繞著破碎的抗生素市場,如何衡量創(chuàng)新與商業(yè)價值,如何重塑抗生素創(chuàng)新生態(tài),顯然值得關(guān)注。
正如美國,今日所擁有的極為發(fā)達的醫(yī)療環(huán)境,并不是一蹴而就的。
一方面,這需要藥企長年累月的研發(fā)投入。頭部大藥企在過去幾年,均投入了數(shù)百億美金的研發(fā)費用,僅默沙東一家,去年的研發(fā)費用就超過了300億美元;
另一方面,這需要創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境的支持。創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)對創(chuàng)新藥行業(yè)的未來至關(guān)重要。當(dāng)創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)按預(yù)期運行,患者和整個醫(yī)療系統(tǒng),將會受益于改變我們戰(zhàn)斗方式的新一代藥物來對抗疾病。
而如果藥企面臨利潤空間越來越小的局面,那必然不利于藥企的發(fā)展。這意味著,創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)會受到損害。
顯然,抗生素的創(chuàng)新生態(tài)已經(jīng)受到了損害。
一個資金充足、回報適當(dāng)?shù)膭?chuàng)新生態(tài)系統(tǒng),對于促進新型抗生物的研究和開發(fā),無疑是至關(guān)重要的。
而過去幾年,全球各國家面對抗生素耐藥性挑戰(zhàn),均通過提供大量的公共資金,廣泛補貼研究和臨床試驗,以及激勵措施,如市場準(zhǔn)入獎勵、更快的許可、美國新抗生素的補充價格,以及英國國家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)新的“Netflix模式”(即藥企開發(fā)和生產(chǎn)的抗生素?zé)o論使用與否,都會得到一筆定期的固定費用),來推進抗生素的研究,但見效甚微。
市場正在期盼一種新的模式,來解決抗生素產(chǎn)品的創(chuàng)新驅(qū)動問題。因為這是一場持久戰(zhàn),除了產(chǎn)品管線挑戰(zhàn),更亟待尋找解決深層次商業(yè)模式問題的解決方案。
在這場持久戰(zhàn)中,開發(fā)抗生素的生物制藥公司需要考慮什么?一個重要的考量是新型抗生素投放市場的運營。每個單獨的市場都相對較小,但市場的總和很大。因此,重要的是要看地理寬度,而不是深度,以確保產(chǎn)品的商業(yè)可行性。
也就是說,不能只盯著傳統(tǒng)藥物的核心市場美國,目前美國之外的市場對新型抗生素的需求極高,比美國高出一個數(shù)量級。因此,即使降價,公司也可能期望從銷售中獲得可觀的收入。
除此之外,噬菌體、活體生物藥以及抗病毒項目,也被認(rèn)為是可期待的解決方案。
時至今日,并沒有一個簡單的機制和系統(tǒng)可以理想地解決抗生素耐藥性問題,但當(dāng)前正處于一個關(guān)鍵時刻。
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