大規(guī)模的患者群體、亟待新療法面世的臨床需求,這是幾乎所有藥企理想的掘金之地。但也可能,是薛定諤的藍(lán)海,有人認(rèn)為它是火不了的烏托邦,也有人說它是被低估的價值洼地。
精神分裂癥陰性治療藥物的研發(fā),可能就是這樣一個市場。截至目前,該領(lǐng)域尚未有藥物獲FDA批準(zhǔn)上市。
擁有改寫歷史的機(jī)會,引來了大小藥企的虎視眈眈。但遺憾的是,精神分裂癥陰性市場卻事故頻發(fā)。
最近的失敗者,是Minerva。日前,一年暴漲286%的Minerva,因其核心管線roluperidone闖關(guān)FDA失敗,股價單日暴跌59%。
也不奇怪,在精神分裂癥陰性市場,由于患者發(fā)病機(jī)制尚不明確,臨床開發(fā)難度極大等因素,翻車是常態(tài)。
值得注意的是,闖關(guān)失敗的Minerva,透露出的另外一個信息是,盡管有效藥物極為稀缺,但以FDA為代表的監(jiān)管機(jī)構(gòu),并不會因此放寬上市審核的條件。
這也要求,藥企在有效性和安全性方面做得更好,拿出實(shí)打?qū)嵉臄?shù)據(jù)。而在此之前,市場或許也要理性看待正在攻堅(jiān)精神分裂癥的藥企們。
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不容易挖掘的藍(lán)海
在醫(yī)學(xué)上,精神分裂癥患者分為兩類。
一類會出現(xiàn)包括妄想、幻覺和思維障礙等癥狀,被稱之為陽性癥狀;另一類則只是表現(xiàn)出缺乏動力、社交意愿降弱等消極表現(xiàn),被稱之為陰性癥狀。
總體來看,陰性癥狀為主的患者占比更高。首發(fā)精神分裂癥患者中,大約50-90%是陰性。
不過,陰性和陽性劃分并不絕對。因?yàn)?,隨著病情的進(jìn)展,大約有一半(20-40%)陰性癥狀為主的患者也會出現(xiàn)陽性,即出現(xiàn)明顯癥狀;而經(jīng)過治療之后,陽性為主的患者也可能轉(zhuǎn)化為陰性癥狀為主的患者。
總的來說,精神分裂癥陰性患者群體不容忽視。然而,尷尬的一點(diǎn)是,當(dāng)前全球并未有治療精神分裂癥陰性適應(yīng)癥的藥物獲得批準(zhǔn)上市。
核心原因在于兩點(diǎn)。
第一,機(jī)制并不明確。精神分裂癥是一類極為復(fù)雜的疾病,目前來看陽性和陰性患者的發(fā)病機(jī)制并不相同。
例如,認(rèn)可度最高的多巴胺假說顯示,陽性癥狀是邊緣通路中多巴胺能神經(jīng)傳遞過度活躍的結(jié)果,而陰性癥狀、動力喪失和認(rèn)知障礙則被認(rèn)為是由額葉和其他中腦邊緣結(jié)構(gòu)的低多巴胺能功能引起的?;疾C(jī)制尚不明確,這使得對癥藥物研發(fā)面臨著極大的挑戰(zhàn)。
第二,臨床開發(fā)難度極大。由于精神分裂癥陰性癥狀的不明顯,以及癥狀的多樣性等諸多因素,導(dǎo)致針對該疾病的臨床開發(fā)難度極大。例如,由于患者的異質(zhì)性很大,最終效果無法有效評估;再比如,患者的發(fā)病時間可能不是持續(xù)的,只是在特定節(jié)點(diǎn)發(fā)作,這也導(dǎo)致很難評估藥物的長期效果如何。
種種因素導(dǎo)致,當(dāng)前尚未有一款治療精神分裂癥陰性癥狀的藥物獲批上市。
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事故頻發(fā)的領(lǐng)域
市場對于一款治療精神分裂癥陰性的藥物充滿期待。在納斯達(dá)克市場,Minerva就備受矚目。
Minerva的核心管線之一roluperidone,便是一款治療精神分裂癥陰性的藥物。作為一款σ2受體和5-HT2A受體雙拮抗劑,roluperidone似乎具有成功的可能性。
一方面,roluperidone可以阻斷5-HT受體的特定亞型5-HT2A受體,降低精神分裂癥引起的幻覺、妄想、躁動、思維和運(yùn)動障礙以及與抗精神病治療相關(guān)的副作用。并且,促進(jìn)精神分裂癥患者經(jīng)常中斷的慢波睡眠。
另一方面,roluperidone還可以阻斷σ2受體,該受體參與運(yùn)動控制、精神癥狀控制以及學(xué)習(xí)和記憶。
2023年5月8日,F(xiàn)DA受理roluperidone的NDA。這也導(dǎo)致,Minerva是去年漲幅最高的生物科技企業(yè),年漲幅達(dá)到286%。
不過,希望越大,失望也越大。日前,F(xiàn)DA正式拒絕了roluperidone的上市申請。這背后,包含了FDA的謹(jǐn)慎性原則。
FDA指出,雖然其IIb期MIN-101C03研究達(dá)到了主要療效終點(diǎn),但僅憑此不足以充分證明roluperidone的有效性。
并且,F(xiàn)DA還表示,NDA材料缺乏證明roluperidone對改善精神分裂癥陰性癥狀,具有臨床意義的必要數(shù)據(jù)。
同時,也有一些Minerva方面的失誤。一方面,NDA材料未提供入組患者所服用的其它抗精神病藥物的信息;另一方面,在已提交的安全性數(shù)據(jù)中,至少服用12個月擬議劑量(64mg)roluperidone的患者數(shù)量不足。
為了解決這些問題,Minerva必須額外完成至少一項(xiàng)對照充分且良好的臨床試驗(yàn)并提交其積極結(jié)果,以支持roluperidone治療精神分裂癥陰性癥狀的安全性和有效性。
Minerva還必須提供額外的數(shù)據(jù)來證明roluperidone與其它抗精神病藥物聯(lián)合用藥的安全性和有效性,以進(jìn)一步支持roluperidone的有效性并證明擬議劑量的長期安全性。
這也導(dǎo)致,Minerva的闖關(guān)失敗,從而引發(fā)二級市場地震,股價跌幅達(dá)到60%。
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未完待續(xù)的故事
當(dāng)然,全球醫(yī)學(xué)界對于精神分裂癥的攻堅(jiān)不會停止。
在Minerva之后,Acadia公司便在加速推進(jìn)Pimavanserin的研發(fā)。Pimavanserin的機(jī)制與roluperidone類似,能夠選擇性地靶向5-HT2A受體降低它的基礎(chǔ)活性。
此前公司公布的2期試驗(yàn)結(jié)果表明,當(dāng)與現(xiàn)有治療藥物聯(lián)合用藥治療精神分裂癥患者時,該藥物顯著改善了患者在NSA-16量表上的表現(xiàn)。
Acadia公司預(yù)計(jì),將在2024年獲得3期ADVANCE 2研究的頂線結(jié)果。如果結(jié)果符合預(yù)期,將會加速精神分裂癥陰性治療的進(jìn)程。
另外,包括羅氏的RO6889450/RG-7906、Neurocrine的NBI-1065844、SyneuRx的NaBen、Avanir Pharmaceuticals的AVP-786均在開展相應(yīng)的研發(fā)工作。
未來,在這個過程中,國內(nèi)企業(yè)或許也不會缺席。
不過,從FDA對于roluperidone的態(tài)度來看,雖然治療精神分裂癥陰性適應(yīng)癥的有效藥物極為稀缺,但FDA并不會因此而放寬上市審核的條件。
有效性和安全性,一直是該領(lǐng)域藥物最關(guān)鍵的要素。要想在該領(lǐng)域突破,只有實(shí)打?qū)嵉啬贸鰯?shù)據(jù)說服FDA。
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