我們終于漸漸走向晴朗，但在此途中，生物醫(yī)藥資本市場必然的出清帶來了“死傷無數(shù)”。
撰文| 彡氜 潤嶼
編輯| 頓河
這周，艾昆緯（IQVIA）關(guān)于“2024全球研發(fā)趨勢”報(bào)告在圈內(nèi)走紅，報(bào)告?zhèn)鬟f兩個(gè)關(guān)鍵信息：一是“資金回來了”——2023年生物制藥獲得了720億美元融資，高于所有正常年份，除了疫情驅(qū)動(dòng)的2020年、2021年。二是91%的資金流向了美國，中國和歐洲則分別下降了59%和74%。我們應(yīng)該高興，數(shù)據(jù)背后的另一層意思——最早進(jìn)入資本寒冬的美國終于走進(jìn)尾聲。近三年的寒冷讓諸多明星企業(yè)隱于塵埃。在美股上市的生物制藥中概股，最能直觀反映。在2009年以來上市的14家中概股中，超六成公司已經(jīng)走向退市、或者正在退市的途中，僅有3家公司跑贏首發(fā)價(jià)。在目前的“贏家”中，有1家已經(jīng)實(shí)現(xiàn)扭虧，1家宣告扭虧節(jié)點(diǎn)，兩家仍在擺脫虧損。E藥經(jīng)理人主要統(tǒng)計(jì)了14家自2009年以來在美股上市的生物制藥中概股，剔除新股和次新股，通過觀察他們?cè)谶@一輪周期當(dāng)中的“出清”狀態(tài)及原因，以期對(duì)國內(nèi)港股、A股及資本市場的生物制藥公司帶來啟示。模式發(fā)展太快太冒進(jìn)，創(chuàng)新管線太慢太暴露缺點(diǎn)，極易讓一家企業(yè)失速、失意，最終失去投資者的信任和耐心。如果數(shù)據(jù)達(dá)不到預(yù)期，或者拿不出產(chǎn)品，疊加環(huán)境的殘酷與嚴(yán)苛，別人撞線的同時(shí)，而你，可能率先撞槍。14家醫(yī)藥中概股就有超過60%的企業(yè)未得善終，他們付出的代價(jià)，是最沉痛的經(jīng)驗(yàn)值。如今，他們多數(shù)在“生死線”上掙扎徘徊，也有的已宣告退市、關(guān)閉。關(guān)于這一批生物制藥中概股命運(yùn)動(dòng)蕩的兩個(gè)重大時(shí)間點(diǎn)，一個(gè)是2022年，一個(gè)是2024年。2022年，數(shù)家醫(yī)藥中概股收到“退市警告”，或“預(yù)摘牌”名單，如康乃德、赴美上市“中成藥第一股”大自然藥業(yè)。潛伏在這些藥企周圍的外部危機(jī)有很多，美股資本市場遇冷，生物醫(yī)藥行業(yè)跌入下行周期，還有地緣政治、經(jīng)濟(jì)等多重復(fù)雜因素。兩年后，聯(lián)拓生物宣布退市與關(guān)閉業(yè)務(wù)，天境生物剝離中國資產(chǎn)，基因測序明星企業(yè)燃石醫(yī)學(xué)的上市地位“岌岌可?！保N種命運(yùn)各有不幸，又一同伴隨著這行業(yè)震蕩的三年，灰暗收尾。復(fù)盤這些水深火熱的企業(yè)，主要有3類。其一，成立多年、借著資本紅利早早赴美上市，但數(shù)年經(jīng)營虧損的老牌藥企，典例如惠普森醫(yī)藥。也是在2022年，這家成立約30年的藥企收到了紐交所不合規(guī)通知。眼看股價(jià)低迷，為了滿足紐交所的上市主體合規(guī)要求，惠普森醫(yī)藥將在今年3月6日將5股合為1股。通常來說，合股后股價(jià)會(huì)按照相應(yīng)比例提高。其二，因市場需求不明朗，盈利模式尚難自證，估值泡沫快速破碎的企業(yè)，“頭槍”落在了兩家基因測序企業(yè)身上。2020年，基因測序企業(yè)最風(fēng)光的一年，泛生子逆勢上市，成就了全球癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域史上最大IPO。同一年，由紅杉資本重金押注的燃石醫(yī)學(xué)也登陸美股。但此后，泛生子一直增收不增利，燒錢速度驚人，2023年10月，泛生子發(fā)布公告宣布正式簽署私有化合并協(xié)議。燃石醫(yī)學(xué)股價(jià)至今也下跌九成，并于近日收到退市警告。不過該公司也在通過裁員、砍業(yè)務(wù)方式以求生存。不過更多的，是那一批無法用產(chǎn)品說話，證明其具有可持續(xù)創(chuàng)新能力的創(chuàng)新藥企們。首先，納斯達(dá)克雖然上市條件相對(duì)更溫和，但成熟的投資者更理智，他們率先對(duì)Me-too產(chǎn)品、創(chuàng)新研發(fā)能力不夠、進(jìn)展太慢或臨床數(shù)據(jù)大跌眼鏡的創(chuàng)新藥企，給予了“黃牌”。市場再不愿意為“康乃德們”買賬。從曾經(jīng)市值超10億美元的獨(dú)角獸，到股價(jià)跌超9成、瀕臨退市，核心產(chǎn)品從Me-better，一步步變?yōu)楸娙搜壑蠱e-too甚至Me-worse產(chǎn)品，康乃德的命運(yùn)是創(chuàng)新藥企沉悶的一面。持續(xù)燒錢卻遲遲未在核心產(chǎn)品研發(fā)上迎來突破進(jìn)展的天境生物，市值較上市時(shí)縮水近九成，在2024年開年便剝離掉了中國資產(chǎn)。而一旦產(chǎn)品上市被拒，美股市場更是反應(yīng)迅速。當(dāng)核心創(chuàng)新藥被FDA拒批，萬春醫(yī)藥股價(jià)應(yīng)聲大跌，此后，萬春醫(yī)藥數(shù)位高管相繼離職，也同樣收到了退市警告。不過近期，萬春醫(yī)藥已恢復(fù)符合納斯達(dá)克上市規(guī)則規(guī)定的最低出價(jià)要求，目前市值約在5000萬美元。再是由于冒進(jìn)的商業(yè)模式戛然破裂，路徑伸向”死胡同“，最終估值破碎。2月13日，“倒?fàn)敗甭?lián)拓生物宣布將逐步縮減業(yè)務(wù)，停止在研臨床試驗(yàn)，出售剩余管線資產(chǎn)，從納斯達(dá)克退市，并迅速在今年Q1裁員一半，總體預(yù)計(jì)將于2024年底前完成終止運(yùn)營的相關(guān)活動(dòng)。換句話說，這家成立不到5年、走“License-in”商業(yè)模式的本土Biotech，關(guān)門在即。聯(lián)拓生物的發(fā)展節(jié)奏非?？?，其高層曾感嘆“每三個(gè)月會(huì)覺得像到了一家新公司”，此前還將引進(jìn)的管線權(quán)益轉(zhuǎn)賣給了輝瑞、BMS這樣的大型MNC。不過，License-in產(chǎn)品“轉(zhuǎn)賣”的背后，實(shí)際是“費(fèi)時(shí)費(fèi)力”也難以突破的商業(yè)化工作與高昂的里程碑分成的矛盾。去年底，聯(lián)拓生物CEO和CFO相繼出走，同月拒絕了Concentra Biosciences的收購邀約。不到3個(gè)月，聯(lián)拓生物宣布“關(guān)門”，令人唏噓。美股此輪出清，還陸續(xù)引發(fā)了連鎖反應(yīng)，許多企業(yè)赴美上市計(jì)劃擱置，本就壓在一級(jí)市場頭頂?shù)摹巴顺鲭y”大山更為沉重。但還是有許多業(yè)內(nèi)人士堅(jiān)信，“只要?jiǎng)?chuàng)造出了核心價(jià)值，無論如何都會(huì)有較好的退出方式。哪怕不IPO，也會(huì)有其它渠道?！碑?dāng)然，選擇以何方式、在哪退出，必須好好考慮產(chǎn)品的獨(dú)特性和使用場景，一定要做好充分的市場調(diào)研。
15年里，我們?cè)诿拦伞芭艹觥绷?家生物制藥公司，百濟(jì)神州、傳奇生物、和黃醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥。之所以用引號(hào)，因?yàn)閯?chuàng)業(yè)這條路還在繼續(xù)。前三家都跑贏了發(fā)行價(jià)，至發(fā)稿日，分別較上市首日上漲516%、83%、13%，市值分別達(dá)到186億美元、124億美元、27億美元。再鼎盡管破發(fā)，但從業(yè)務(wù)運(yùn)營面仍相對(duì)成熟、穩(wěn)進(jìn)。在成熟市場，股價(jià)一定程度起到反光鏡的作用。四家公司從業(yè)務(wù)層面都有可圈可點(diǎn)的地方：
如前所述，這四家公司都或多或少地代表了一種模式，這些模式間或有交叉。但實(shí)際上，從底層邏輯來看，他們暫時(shí)“勝出”的原因都是，在觀察階段合理地將資源要素結(jié)合起來，發(fā)揮了1+N>N的效果。這些資源要素包括，技術(shù)、產(chǎn)品、人才、資金等。其中，盤子做得最大的是百濟(jì)神州，現(xiàn)在都有很多人看不懂，質(zhì)疑聲也常在。但你也很難不承認(rèn)他自己的過人之處。一位投資人統(tǒng)計(jì)了，在2010-2020年，跑贏納斯達(dá)克指數(shù)的生物科技股，百濟(jì)神州當(dāng)時(shí)以4倍的漲幅排在第20位，在他前面的有argenx、福泰制藥、Alnylam、再生元、拜恩泰科這類的公司。本周百濟(jì)神州公布了2023年財(cái)報(bào)，超預(yù)期的好，股價(jià)連漲三天，最高的次日單日漲幅達(dá)到12.12%。整體來說，收入規(guī)模同比增長82.1%，至174.23億元，與第二梯隊(duì)創(chuàng)新藥企拉開距離，直追恒瑞。如果僅創(chuàng)新藥收入層面，已經(jīng)成為創(chuàng)新一哥。產(chǎn)品層面，澤布替尼去年大賣13億美元，收獲一個(gè)“十億美元分子”頭銜；替雷利珠單抗也以38.06億元的銷售額繼續(xù)維持國產(chǎn)PD-1的NO.1。更讓投資者欣喜地是，百濟(jì)神州的全年凈虧損迅速收窄，“特別是銷售環(huán)節(jié)模擬利潤（產(chǎn)品銷售額-生產(chǎn)成本-銷售費(fèi)用）已經(jīng)轉(zhuǎn)正且利潤率迅速攀升，這意味著百濟(jì)的藥品自主商業(yè)化已經(jīng)進(jìn)入正規(guī)并逐步體現(xiàn)規(guī)模效益（可以看到成本率和費(fèi)用率都在攤薄）?！笨罩吞岬?。不過負(fù)面的信號(hào)是，受連創(chuàng)新高的研發(fā)費(fèi)用拖累，百濟(jì)神州離盈利之路仍然任重道遠(yuǎn)，該公司也未曾做出“何時(shí)扭虧”類似的指引。這也是行業(yè)疑惑點(diǎn)的源頭。根據(jù)空之客的統(tǒng)計(jì)，絕大部分海外Biotech達(dá)到盈虧平衡所需的銷售額都不到10億美元，僅少數(shù)幾家需要達(dá)20億-30億美元才得以扭虧，而這幾家無一例外成為了Biopharma中的佼佼者，如再生元、福泰制藥、渤健。根據(jù)E藥經(jīng)理人此前對(duì)百濟(jì)神州全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來的采訪，該公司確有成為全球新一代生物科技公司的野心，一個(gè)顯著的指標(biāo)是，“從2024年起，百濟(jì)神州將成為全球在腫瘤領(lǐng)域新分子進(jìn)入臨床階段最多的公司”。加上廣泛的全球臨床，都成為研發(fā)費(fèi)用攀升的基礎(chǔ)。傳奇生物與百濟(jì)神州，從模式上截然不同，但殊途同歸。決定他們走向相反方向的有資金、資源積累、產(chǎn)品本身。傳奇生物脫胎于CRO金斯瑞，成立初期融資并不“勤奮”，加上CAR-T那時(shí)的應(yīng)用領(lǐng)域相對(duì)“小而專”，臨床門檻更高，所以對(duì)于傳奇而言，選擇和強(qiáng)生這樣的MNC合作才是通往成功之路。后來不論是在臨床開發(fā)、還是產(chǎn)能布局，抑或是商業(yè)化數(shù)據(jù)上，都證明了這一合作的正確性。2023年西達(dá)基奧侖賽銷售額突破5億美元，同比增長276%，超過了多款早先上市的CAR-T產(chǎn)品，并且與全球首款CAR-T Kymriah的銷售額（5.08億美元）旗鼓相當(dāng)。對(duì)于2022年2月才上市，并且還是末線適應(yīng)證，該表現(xiàn)相當(dāng)不錯(cuò)。今年2月23日，傳奇生物宣布西達(dá)基奧侖賽在復(fù)發(fā)或難治性(R/R)多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者二線治療中獲得EMA人用藥品委員會(huì)的積極意見。有解讀分析稱，這意味著該產(chǎn)品獲批二線適應(yīng)證在即。在競品沖擊三線失利的背景下，更廣闊的二線市場將有望將傳奇生物和西達(dá)基奧侖賽帶到新高度。和黃醫(yī)藥也跑在了出海的前列。根據(jù)其昨日發(fā)布的財(cái)報(bào)，2023年和黃醫(yī)藥取得總收入為8.38億美元，同比增加96.52%；應(yīng)占凈收益為1.01億美元，扭虧為盈，上年股東應(yīng)占虧損3.61億美元。和黃醫(yī)藥表示，收益增加得益于與武田的合作、中國的強(qiáng)勁商業(yè)化進(jìn)展及第三方分銷的增長。和黃醫(yī)藥與武田的合作是中國創(chuàng)記錄的小分子創(chuàng)新藥海外授權(quán)交易之一，該合作給前者帶來4.35億美元現(xiàn)金。而且，在武田的部署下，呋喹替尼在海外快速落地、放量。再鼎與前三者都不同，上市產(chǎn)品目前來源于授權(quán)，但與很多以授權(quán)模式為主的后來者也不一樣，再鼎的產(chǎn)品都得到了相當(dāng)?shù)淖C明。在再鼎的經(jīng)營下，包括PARP抑制劑尼拉帕利、腫瘤電場治療、瑞派替尼、抗菌藥甲苯磺酸奧馬環(huán)素、艾加莫德α注射液在內(nèi)的5款產(chǎn)品已在中國上市，這些產(chǎn)品2023年貢獻(xiàn)了2.667億美元的收入，同比增長25%。其中尼拉帕利在被納入國家醫(yī)保后的第三年，繼續(xù)保持著中國卵巢癌領(lǐng)域PARP抑制劑院內(nèi)銷售領(lǐng)軍者的地位。近日，BMS將其PD-1單抗O藥在大中華區(qū)部分銷售權(quán)授予再鼎醫(yī)藥，引發(fā)業(yè)界關(guān)注。據(jù)了解，雙方協(xié)定的廣闊市場為中國10個(gè)省份，包括云南、貴州、廣西、內(nèi)蒙古、新疆、甘肅、寧夏、青海、河北和山西。從合作的潛在對(duì)象來看，這一合作似乎是必然的選擇，其必然性在于，一方面BMS要尋找一家創(chuàng)新藥在中國廣闊市場做得較好的公司，另一方面PD-1這個(gè)產(chǎn)品幾乎頭部的傳統(tǒng)藥企和Biopharma或多或少自己都持有，在多重背景下再鼎幾乎是最為合適的選擇了。而且兩家并非首次合作，BMS和再鼎還有在KarXT、KRAZATI、瑞普替尼等多款產(chǎn)品的合作。
來源：E藥經(jīng)理人
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