自研產(chǎn)品獲批之前，百濟(jì)神州的收入靠License-in產(chǎn)品支撐，像一顆未“破土”的“竹筍”，隱埋于泥土之下。隨著澤布替尼、替雷利珠單抗和帕米帕利的獲批，百濟(jì)神州這顆韌性十足的“常青竹”，進(jìn)入“破土”成長階段。從過去研發(fā)的“燒錢王”成為自研單品“掙錢王”，百濟(jì)神州的福氣還在后頭。創(chuàng)下國內(nèi)首款十億美元分子近日，百濟(jì)神州發(fā)布了2023年財務(wù)業(yè)績，全年總收入24.59億美元，同比增長73.65%，其中，產(chǎn)品收入21.90億美元，同比增長75.54%，營收的大幅上漲，讓其虧損進(jìn)一步收窄，2023年凈虧損8.82億美元，減虧56.0%。這背后，是百濟(jì)神州自我“造血”從無到有，快速成長的5年。因澤布替尼和替雷利珠單抗均在2019年底獲批，僅有澤布替尼在當(dāng)年貢獻(xiàn)103.9萬美元收入，雖相比2.23億美元產(chǎn)品總收入是九牛一毛，但卻是自研產(chǎn)品“造血”的開始。比營收持續(xù)增長更值得圍觀的是，百濟(jì)神州自研產(chǎn)品讓其營收結(jié)構(gòu)發(fā)生了根本性且持續(xù)向好的改變，自研產(chǎn)品收入已由2020年占產(chǎn)品總收入的66.34%增長至2023年的83.74%，3款自研產(chǎn)品年度收入均持續(xù)增長。
圖1 百濟(jì)神州2020年-2023年產(chǎn)品收入情況數(shù)據(jù)來源：百濟(jì)神州2020年-2023年報尤其是澤布替尼，2023年全球銷售額同比增長128.53%達(dá)到近13億美元，成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥首個“十億美元分子”，作為第二代BTK抑制劑，澤布替尼是首個且唯一一個有效性優(yōu)于伊布替尼的BTK抑制劑。據(jù)頭對頭全球3期ALPINE試驗數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)IRC評估，澤布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性(R/R)慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的ORR為80.4%，而伊布替尼ORR為72.9%，最終PFS分析結(jié)果也顯示，中位隨訪29.6個月，澤布替尼在R/R CLL患者中呈現(xiàn)出優(yōu)于伊布替尼的PFS，且有更好心臟安全性，澤布替尼組因心臟疾病導(dǎo)致死亡率為0，而伊布替尼組為6例(0%vs1.9%)，房顫/房撲發(fā)生率也顯著低于伊布替尼組(5.2%vs13.3%)。2023年12月，美國FDA批準(zhǔn)澤布替尼進(jìn)行說明書更新，納入對比伊布替尼治療R/R CLL優(yōu)效性結(jié)果，2024年，“十億美元分子”將向“二十億美元分子”沖刺。PD-1海外進(jìn)軍再起航，路越走越寬。除了澤布替尼的海外進(jìn)軍，替雷利珠單抗也曾被視為有望闖關(guān)美國FDA的國產(chǎn)PD-1之一。2021年1月，諾華引進(jìn)替雷利珠單抗的合作協(xié)議，是截至當(dāng)時中國藥物授權(quán)交易首付款和交易總金額最高的合作。然而，2022年7月，百濟(jì)神州公告稱，因新冠疫情相關(guān)旅行限制，美國FDA無法如期在中國完成現(xiàn)場核查工作，受理的替雷利珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者二線（2L）治療上市許可申請（BLA）的評審被延緩且至今未獲批，2023年9月，諾華終止授權(quán)協(xié)議，加上PD-1的內(nèi)卷升級，一度讓外界對替雷利珠單抗的“出?！鼻熬案械矫悦?。前腳被棄，后腳反轉(zhuǎn)，就在諾華與百濟(jì)神州終止合作的當(dāng)月，歐盟批準(zhǔn)了替雷利珠單抗用于治療既往接受過含鉑化療不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）成人患者。登美計劃不變，且是重裝歸來。在美國FDA還未批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于二線治療ESCC的上市申請之際，一線治療不可切除局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC患者BLA再獲美國FDA受理。據(jù)全球3期RATIONALE 306研究數(shù)據(jù)顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療ESCC患者總生存期（OS）顯著改善，中位OS為17.2個月，而安慰劑聯(lián)合化療中位OS為10.6個月，此外，與安慰劑聯(lián)合化療相比，使患者死亡風(fēng)險降低34%。隨著替雷利珠單抗多個全球臨床試驗數(shù)據(jù)揭曉，闖關(guān)美國FDA的成功率也越來越高，就在前幾日，美國FDA又受理了替雷利珠單抗聯(lián)合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌患者BLA。值得一提的是，替雷利珠單抗單藥一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌（HCC）已在2024年1月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成為全球唯一單藥獲批HCC一線治療及在中國獲批適應(yīng)癥最多的PD-1單抗，而此前，美國FDA已授予替雷利珠單抗治療1L HCC快速通道認(rèn)定。此外，歐洲CHMP在2024年2月發(fā)布建議批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于治療三項非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥的積極意見，替雷利珠單抗的“出?！甭吩阶咴綄?。截至目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)6款BTK抑制劑，分別為伊布替尼、阿可替尼、澤布替尼、Tirabrutinib、奧布替尼和Pirtobrutinib，其中，伊布替尼為第一代BTK，阿可替尼、澤布替尼、Tirabrutinib、奧布替尼為第二代BTK，Pirtobrutinib為第三代BTK。
伊布替尼在第二代BTK的圍剿下，特別是在CLL上被澤布替尼頭對頭擊敗后，市場表現(xiàn)已持續(xù)疲軟。目前的BTK市場競爭只剩下二代“同門”相斗，以及三代能否后來居上。成為二代頭牌？阿可替尼作為首款二代BTK，實力最為強悍。澤布替尼要想在市場上“吃的開”，除了擊敗伊布替尼外，還需在眾多二代“同門”中立足，實力最強的阿可替尼，自然成了其“攀比”對象。據(jù)百濟(jì)神州在2023年第65屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布的一項澤布替尼治療阿可替尼不耐受B細(xì)胞淋巴瘤患者2期研究結(jié)果顯示，因阿可替尼不耐受轉(zhuǎn)為澤布替尼治療的B細(xì)胞惡性腫瘤患者，有63%沒有重現(xiàn)任何此前不耐受的不良反應(yīng)，且疾病控制率高達(dá)96%。此外，基于3期ALPINE和3期ASCEND試驗數(shù)據(jù)，獲得的澤布替尼對比阿可替尼治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者有效性匹配調(diào)整間接比較（MAIC）結(jié)果顯示，澤布替尼對比阿可替尼獲得經(jīng)研究者評估的無進(jìn)展生存期改善，完全緩解比值比（OR）也優(yōu)于阿可替尼，這一研究在剛剛結(jié)束的第28屆血液學(xué)惡性腫瘤國際年會上得以展示。
圖3 澤布替尼對比阿可替尼用于R/R CLL的MAIC結(jié)果從獲批適應(yīng)癥來看，澤布替尼也是二代BTK中獲批最多的，值得一提的是，2023年11月，歐盟批準(zhǔn)澤布替尼聯(lián)合奧妥珠單抗用于治療既往接受過至少兩線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者，成為首個獲批用于該適應(yīng)癥的BTK抑制劑。來自三代BTK的壓力還未出現(xiàn)。Pirtobrutinib是首個獲批的第三代非共價BTK抑制劑，但目前僅獲批用于治療共價BTK抑制劑耐藥后的MCL患者。前兩代BTK耐藥突變大多與C481突變有關(guān)，Pirtobrutinib因不與C481結(jié)合，才有了可治療對前兩代BTK耐藥的優(yōu)勢。但紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心發(fā)起的一項研究結(jié)果顯示，55例接受Pirtobrutinib治療的患者中，有12例2年左右發(fā)生疾病進(jìn)展，且疾病進(jìn)展相對伊布替尼較早，相關(guān)患者中存在多個非C481突變位點，且絕大多數(shù)突變位點僅影響Pirtobrutinib體外活性，而對伊布替尼影響較小。
圖4 Pirtobrutinib和伊布替尼治療后突變位點對比情況以上研究結(jié)果提示Pirtobrutinib治療的患者或有可能更早發(fā)生耐藥。除了已獲批的3款自研產(chǎn)品外，百濟(jì)神州已進(jìn)入臨床階段的自研產(chǎn)品管線中，還有Sonrotoclax、歐司珀利單抗、BGB-A445、BGB-16673、BGB-21447、Surzebiclimab、BGB-15025/26808、BGB-30813、BGB-A3055、BGB-24714、BGB-10188和BGB-43395等13款產(chǎn)品，其中，Somrotoclax和歐司珀利單抗已處于3期臨床階段。
Sonrotoclax是第二代BCL-2抑制劑,相比目前獲批地域范圍最廣的BCL-2藥物維奈克拉，Sonrotoclax對BCL-2的效力和選擇性高于維奈克拉，并顯示了攻克BCL-2常見耐藥突變的潛力，已獲美國FDA授予治療AML、MM、WM和MCL孤兒藥認(rèn)定，Sonrotoclax的多項研究在2023年第65屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上展示。據(jù)一項1/2期研究數(shù)據(jù)顯示，初治（TN）CLL/SLL患者接受Sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼治療，耐受性良好，且未出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征（TLS）病例，緩解率達(dá)到100%，無患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PFS）。此外，Sonrotoclax單藥治療R/R邊緣區(qū)淋巴瘤患者ORR為67%（n=8），其中4名患者(33%)達(dá)到完全緩解(CR)；640mg組ORR為78%(n=7)，其中4名患者(44%)達(dá)到CR；在先前接受BTK治療時出現(xiàn)進(jìn)展的所有4名患者中均觀察到PR或更好緩解。歐司珀利單抗是一款針對TIGIT的人源化IgG1變體單抗，目前尚無抗TIGIT抗體獲批，截至2023年底，歐司珀利單抗開發(fā)項目已入組超2000例患者，包括在肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌和宮頸癌患者中進(jìn)行的8項全球臨床試驗，其中已有4項研究在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會上得以展示。值得一提的是，百濟(jì)神州在BTK領(lǐng)域又找到了下一個“現(xiàn)金流密碼”，BGB-16673是一款新型口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物（CDAC），在臨床前的野生型BTK模型和BTK抑制劑耐藥性突變模型中顯示出了抗腫瘤活性。據(jù)1期研究初步結(jié)果顯示，在B細(xì)胞惡性腫瘤患者（包括患有BTK耐藥性疾病患者）中具有可耐受的安全性和臨床反應(yīng),還觀察到外周血和腫瘤組織中BTK蛋白水平大幅降低，證明了強大的靶向作用。付出終有回報，今天的百濟(jì)神州，通過自研產(chǎn)品在市場上的迅猛表現(xiàn)，已由過去的研發(fā)“燒錢王”成為自研單品“掙錢王”，而后續(xù)的自研管線也將持續(xù)助力，讓其脫胎換骨，成長為制藥圈中韌性十足的“常青竹”。
2.百濟(jì)神州官網(wǎng)、公告、年報
來源：藥智網(wǎng) ，作者趙言午
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