當ADC、小核酸、基因編輯萬眾矚目時，又一種全新療法正在興起。“遇事不決，量子力學，機制不明，腸道菌群”，曾經(jīng)狂熱的想法，已經(jīng)解決成藥性問題，2022至2023年，F(xiàn)DA批準兩款FMT（腸道菌群移植）藥物上市，標志著微生物療法正式進入產(chǎn)業(yè)化階段。其中，Vowst（SER-109）為全球首款口服微生物藥物，給藥方案是每天口服4粒膠囊，連續(xù)服用3天，每個療程定價1.75萬美元。一粒藥接近1500美元，貴得驚人，因為這種全新療法可以救命。跨國制藥巨頭輝瑞、羅氏、強生紛紛布局微生物療法。映射到國內(nèi)，未知君生物、慕恩生物、承葛醫(yī)藥、知易生物、厭氧生物均完成多輪融資。其中，未知君生物進度最領先，擁有亞洲首家(唯一)符合FDA要求的FMT（腸道菌群移植）管理體系，自研管線XBI-302是亞洲首個獲得FDA臨床批準的FMT（腸道菌群移植）藥物，已進入臨床II期。3月7日，羅欣藥業(yè)與未知君生物達成戰(zhàn)略合作，獲得FMT（腸道菌群移植）治療解決方案授權，在約定區(qū)域和渠道范圍內(nèi)開展獨家商業(yè)化合作，這標志著國內(nèi)上市公司正式介入微生物療法賽道。人體中的微生物種類超過一萬種，其中80%微生物都集中在腸道。腸道菌群（人體腸道的正常微生物）與生命活動、疾病發(fā)生有著密切關聯(lián)，例如人體自身無法代謝水果蔬菜中的復雜多糖，這個功能由腸道菌群來執(zhí)行。通過調節(jié)腸道微生態(tài)可影響人體健康狀況，腸道微生物不但本身可以成藥還可以作為新的藥物靶點。FMT（腸道菌群移植）是將健康人腸道中的功能菌群移植到患者體內(nèi)，重建健康的腸道微生物群，以此來恢復腸道菌群多樣性，改善腸道菌群平衡，實現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。全球獲批的前兩款FMT藥物，即腸道微生物菌群藥物，均以艱難梭菌感染（CDI）為突破口。艱難梭菌是一種會引發(fā)嚴重腸道疾病的細菌，其原本是人類腸道正常菌群成員，但在不規(guī)范使用抗生素時，腸道微生物平衡被破壞，造成耐藥的艱難梭菌大量增殖、分泌毒素，從而導致抗生素相關性腹瀉和偽膜性腸炎，在某些情況下還會導致器官衰竭和死亡。CDI是美國最常見的醫(yī)療相關感染之一,每年導致1.5-3萬人死亡。FMT成為白衣騎士，是拯救復發(fā)性CDI 患者的最后手段，也是最有效、最經(jīng)濟的治療方案。2022年12月，全球首款微生物藥物Rebyota（RBX2660）獲得FDA批準上市，其由符合資格捐贈者的糞便制成，不含任何抗生素，通過單劑直腸給藥，旨在幫助患者恢復腸道微生物群落，并避免CDI的再次感染。2023年4月，全球第二款微生物藥物Vowst（SER-109）獲得FDA批準上市，這也是全球首款口服微生物藥物，避免直腸給藥的難堪與不便。Vowst由符合資格捐贈者的糞便制成，糞便經(jīng)乙醇處理過后，剩下厚壁菌門菌種的純化細菌孢子。口服攝入后，這些孢子會在腸道和結腸中響應腸道膽汁酸而發(fā)芽，重新定殖腸道微生物群，并緩解CDI的癥狀。FMT目前已經(jīng)用于85種疾病，包括免疫療法無應答的腫瘤疾病，以糖尿病為代表的代謝系統(tǒng)疾病，以COPD為代表的呼吸系統(tǒng)疾病，以炎癥性腸病為代表的消化系統(tǒng)疾病，以及以阿爾茲海默癥為代表的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。全球微生物制藥公司已經(jīng)超過50家，國際上登記在冊的腸道菌群移植相關臨床試驗超500個。國內(nèi)政府網(wǎng)站公開信息顯示“菌群移植正成為生物醫(yī)藥領域新賽道，細分市場的全球規(guī)模約500億美元。”腸道菌群移植有望成為醫(yī)藥行業(yè)的下一個爆發(fā)點，國內(nèi)的微生物療法Biotech快速起步，主要由海歸科學家驅動。2017年，從美國博德研究所學成回國的生物信息與計算生物學博士譚驗，在深圳創(chuàng)立未知君生物。創(chuàng)始人的數(shù)學計算和生物學能力，決定著一家Biotech的基因。在譚驗看來，微生物藥物作為新的藥物形態(tài)，即活體藥，有自己的優(yōu)勢：一是采用發(fā)酵工藝，具有更好的經(jīng)濟性；二是與小分子、大分子藥相比，具有多功能、多靶點的復合作用；三是活性物質，來源于人體腸道微生物，與人作用的安全性更高一些。同時，譚驗認為，微生物的挖掘天然與AI關。因為腸道里微生物太多，至少有500-1000種菌，如果再考慮多個菌種共同作用的情況，做一個排列組合，就更多了。如果不用AI的方法，可能做了多年實驗才能發(fā)現(xiàn)了一個特別好的菌株， 這極具偶然性。單一菌株的開發(fā)，難以實現(xiàn)FMT技術的規(guī)模化產(chǎn)業(yè)化。所以，未知君生物選擇建立一個AI+BT平臺，結合人工智能、生物信息分析和腸道微生態(tài)技術，系統(tǒng)地研究分析人體內(nèi)龐大的菌種，從中發(fā)現(xiàn)藥物管線，再推進管線研發(fā)。目前在腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、免疫相關性疾病和泌尿系統(tǒng)疾病領域完成布局，4條管線進入臨床階段，其中2條進入臨床II期。核心管線XBI-302歷次進展，均締造中國微生態(tài)制藥領域的里程碑。XBI-302主要適應癥為胃腸道受累的急性移植物抗宿主病，將患者體內(nèi)遭破壞的腸道菌群置換成健康菌群，在不影響移植物抗宿主病治療的前提下，幫助機體重建免疫系統(tǒng)，最終實現(xiàn)減少疾病復發(fā)、改善愈合。FMT治療通常操作復雜，并且菌液不便于保存，XBI-302將活菌成分以膠囊的形態(tài)保存，彌補傳統(tǒng)治療方式在運輸和時效性上的不足。本次腸道菌群移植技術BD，是國內(nèi)新老藥企在全新療法商業(yè)化合作上又一次標志性事件。老牌藥企的創(chuàng)新轉型總是歷經(jīng)艱辛，恒瑞醫(yī)藥陷入PD-1內(nèi)卷困境，石藥集團受到恩必普醫(yī)保降價沖擊，華東醫(yī)藥遭遇阿卡波糖集采丟標，但最后都走了出來，重塑新生。羅欣藥業(yè)原有重點品種銷量受到集采影響較大，同時也在全力推進差異化創(chuàng)新轉型。據(jù)IQVIA2023年數(shù)據(jù)，羅欣藥業(yè)奧美拉唑腸溶膠囊、注射用雷貝拉唑鈉、注射用蘭索拉唑等多個消化領域產(chǎn)品市場占有率均排行第一。隨著國內(nèi)首款自研P-CAB創(chuàng)新藥替戈拉生上市，羅欣藥業(yè)在消化領域的壁壘得到鞏固。中國抑酸藥物市場空間廣闊，目前PPI類藥物市場規(guī)模達百億級別。P-CAB 作為新一代抑酸藥物擁有全新的抑酸機制，與PPI相比，具有起效迅速、強效持久抑酸、不受進食和基因型影響、有效控制夜間酸突破的優(yōu)勢。替戈拉生片上市初期就使數(shù)千名醫(yī)生快速獲得用藥經(jīng)驗積累，上市次年實現(xiàn)醫(yī)院準入達千家、銷量翻倍的商業(yè)化新速度。隨著替戈拉生放量，羅欣藥業(yè)的業(yè)績正在企穩(wěn)。羅欣藥業(yè)在消化領域無論是上消化道的食管、胃還是下消化道的腸道及肝膽胰，都在重點拓展。今年1月，普卡那肽在中國功能性便秘患者中開展的Ⅲ期臨床研究達成主要療效終點。據(jù)PharMarket數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，同靶點藥物阿斯利康的利那洛肽2022年全球銷售額達到26.2億美元，目前國內(nèi)暫無競品獲批上市。布局微生物療法，讓羅欣藥業(yè)搶跑消化領域前沿療法。FMT在美國屬于藥物，但在中國，F(xiàn)MT是介于藥物和食品之間的醫(yī)療技術。2023年，國家衛(wèi)健委公布的《全國醫(yī)療服務技術規(guī)范(2023版)》正式將“腸道菌群移植”納入技術規(guī)范，為腸道微生態(tài)領域提供參考標準，支持行業(yè)快速發(fā)展。羅欣藥業(yè)自2021年下半年開始打造消化領域專業(yè)商業(yè)化團隊，擁有跨國藥企銷售體系本土化的管理經(jīng)驗及創(chuàng)新藥落地的商業(yè)化經(jīng)驗。腸道菌群移植這一診療方式的革命性意義和臨床價值，將通過羅欣藥業(yè)覆蓋全國各級醫(yī)院的商業(yè)化能力得到實現(xiàn)。羅欣藥業(yè)拐點將至?；趯?nèi)需市場的深刻理解及多年深耕的商業(yè)化渠道，老牌藥企將在擁抱創(chuàng)新中風云再起。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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