從被狙擊到被發(fā)起反擊,百濟(jì)神州出海專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

當(dāng)出海成為必答題,專(zhuān)利之爭(zhēng)正在成為越來(lái)越多藥企躲不過(guò)的戰(zhàn)爭(zhēng)。


過(guò)去,以仿制見(jiàn)長(zhǎng)的國(guó)內(nèi)藥企,更多是作為專(zhuān)利挑戰(zhàn)者而被狙擊;而當(dāng)越來(lái)越多中國(guó)原研創(chuàng)新藥走出國(guó)門(mén),國(guó)內(nèi)藥企也正在經(jīng)歷從挑戰(zhàn)者到被挑戰(zhàn)者的轉(zhuǎn)變,開(kāi)啟專(zhuān)利保衛(wèi)戰(zhàn)。


3月8日,百濟(jì)神州宣布在美國(guó)對(duì)山德士及MSN公司提起了專(zhuān)利侵權(quán)訴訟。這是其對(duì)于后者向FDA提交澤布替尼仿制藥上市申請(qǐng)(ANDA)、并挑戰(zhàn)澤布替尼專(zhuān)利的回應(yīng)。


至此,百濟(jì)神州成為中國(guó)創(chuàng)新藥史上一個(gè)獨(dú)特的存在。因?yàn)闈刹继婺岬臅充N(xiāo),其既被海外大藥企發(fā)以專(zhuān)利狙擊,又被仿制藥企巨頭山德士、MSN發(fā)起專(zhuān)利挑戰(zhàn)。


無(wú)論是藥品創(chuàng)新,還是市場(chǎng)獨(dú)占的巨大商業(yè)誘惑,專(zhuān)利制度引發(fā)的利益博弈將是永恒的議題。在美國(guó),ANDA訴訟及被仿制企業(yè)提起的專(zhuān)利訴訟更是極為常見(jiàn)的商業(yè)策略,用以維護(hù)市場(chǎng)地位和阻撓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。


無(wú)論最終結(jié)果如何,百濟(jì)神州正在經(jīng)歷的出海專(zhuān)利攻防戰(zhàn),都是一個(gè)值得國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)關(guān)注的樣本。


/ 01 /

BTK抑制劑爭(zhēng)奪戰(zhàn)


作為中國(guó)第一款出海美國(guó)成功的創(chuàng)新藥,早在2019年,澤布替尼就在美國(guó)獲批上市,此后適應(yīng)癥不斷擴(kuò)張、銷(xiāo)售額持續(xù)上漲,2023年銷(xiāo)售額更是達(dá)到13億美元。


澤布替尼銷(xiāo)售額的增長(zhǎng),必然意味著艾伯維的伊布替尼市場(chǎng)份額受到蠶食。


2022年在美國(guó)ASH大會(huì)上,百濟(jì)神州公布的一項(xiàng)名為ALPINE的三期臨床試驗(yàn)顯示,在慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) /小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 (SLL) 的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中,澤布替尼擊敗了伊布替尼。


在療效上,與伊布替尼相比澤布替尼具有更好的ORR(78.3% vs. 62.5%),更高的OS率(97.0% vs. 92.7%)。在安全性上,澤布替尼組出現(xiàn)房顫/房撲的不良事件發(fā)生率顯著降低(2.5% vs. 10.19%)。


2023年1月,憑借這一數(shù)據(jù),澤布替尼獲得FDA批準(zhǔn)用于治療CLL/SLL。在2023年的NCCN 治療CLL/SLL指南中,澤布替尼的推薦級(jí)別已被置于伊布替尼之前。


一直以來(lái),CLL/SLL都是伊布替尼的最為重要的適應(yīng)癥之一。這意味著,在這場(chǎng)BTK抑制劑的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中,伊布替尼已經(jīng)落了下風(fēng)。


伊布替尼早已逐漸顯露出頹勢(shì)。自2013年上市以來(lái),其憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)和大適應(yīng)癥,2021年銷(xiāo)售額接近百億美元。但伊布替尼在澤布替尼等的沖擊下,2022年銷(xiāo)售額首次出現(xiàn)下滑,2023年下滑更加劇烈。


除了伊布替尼遭受?chē)?,核心產(chǎn)品“藥王”修美樂(lè)專(zhuān)利到期,市場(chǎng)份額正在被仿制藥蠶食。這對(duì)于艾伯維來(lái)說(shuō),壓力不可謂不大。


在這種情況下,艾伯維不得不發(fā)起反擊。


去年6月15日,據(jù)彭博社消息,艾伯維一紙?jiān)V狀將百濟(jì)神州的澤布替尼訴至公堂,稱(chēng)其侵犯了伊布替尼的專(zhuān)利。


這并不意味著澤布替尼構(gòu)成侵權(quán),更多時(shí)候,專(zhuān)利戰(zhàn)的開(kāi)打,意味著一場(chǎng)拉鋸戰(zhàn)就此開(kāi)始。


事實(shí)上,圍繞BTK抑制劑,艾伯維做了諸多專(zhuān)利布局,且在不斷擴(kuò)大保護(hù)范圍。早在2017年,阿斯利康的BTK抑制劑Calaquence獲批治療套細(xì)胞淋巴瘤后不久,艾伯維便起訴Calaquence侵犯了自己的專(zhuān)利。


但阿斯利康沒(méi)有退卻,在2018年對(duì)艾伯維提起了反訴訟,經(jīng)過(guò)兩年的拉鋸后,艾伯維和阿斯利康最終達(dá)成了和解,Calaquence的銷(xiāo)售并未受到影響。


面對(duì)艾伯維的狙擊,百濟(jì)神州也不會(huì)坐以待斃,其表示“將對(duì)所有此類(lèi)專(zhuān)利侵權(quán)指控開(kāi)展堅(jiān)決的辯護(hù)”,但誰(shuí)也無(wú)法預(yù)料到最終的結(jié)果將會(huì)如何。


/ 02 /

百濟(jì)的反擊


艾伯維起訴百濟(jì)神州背后,意味著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的實(shí)力,已經(jīng)對(duì)海外同行構(gòu)成了實(shí)質(zhì)性威脅。


這既是商戰(zhàn),也是原研藥與原研藥之間的博弈。


而這一次,仿制藥企想在上市之前挑戰(zhàn)澤布替尼的部分專(zhuān)利無(wú)效,百濟(jì)神州發(fā)起訴訟反擊,則是仿制藥與原研藥之間的對(duì)決。


百濟(jì)神州在公告中表示,山德士和MSN公司向FDA提交了ANDA申請(qǐng),尋求FDA批準(zhǔn)澤布替尼仿制藥上市銷(xiāo)售,并在A(yíng)NDA申請(qǐng)中提交了IV段專(zhuān)利聲明,挑戰(zhàn)澤布替尼部分橙皮書(shū)專(zhuān)利無(wú)效/不可執(zhí)行/不侵權(quán),而百濟(jì)神州則對(duì)此提起專(zhuān)利侵權(quán)訴訟。


關(guān)于百濟(jì)神州的反擊,還要從美國(guó)的藥品專(zhuān)利鏈接制度說(shuō)起,其核心分為4個(gè)版塊,桔皮書(shū)制度、專(zhuān)利聲明制度、遏制期制度以及首仿藥獨(dú)占期制度。


根據(jù)Hatch-Waxman法案,仿制藥申請(qǐng)人在提交仿制藥上市申請(qǐng)時(shí),需依據(jù)桔皮書(shū)向FDA提交新藥申請(qǐng)(ANDA);專(zhuān)利聲明則分為四種,1.被仿制藥無(wú)專(zhuān)利;2.被仿制藥專(zhuān)利已過(guò)期失效;3.被仿制藥具有專(zhuān)利,但仿制藥申請(qǐng)人承諾在該專(zhuān)利到期前不上市;4.被仿制藥專(zhuān)利無(wú)效或仿制藥不侵權(quán),并通知原研藥專(zhuān)利權(quán)人。


此次山德士和MSN公司提交的為第4項(xiàng)項(xiàng)聲明,即專(zhuān)利挑戰(zhàn),則須在20日內(nèi)通知專(zhuān)利權(quán)人,專(zhuān)利權(quán)人需要在起訴期45日內(nèi)選擇是否對(duì)仿制藥申請(qǐng)人提出訴訟。


作為反擊,百濟(jì)神州提起專(zhuān)利侵權(quán)訴訟。這也將觸發(fā)遏制期制度,即仿制藥申請(qǐng)人的藥品申請(qǐng)將在遏制期30個(gè)月內(nèi)不被批準(zhǔn)上市,但遏制期不會(huì)中止藥品評(píng)審機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評(píng)工作。若仿制藥申請(qǐng)人勝訴,且是首仿藥,可以批準(zhǔn)上市,將獲得180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。


由于首仿180天獨(dú)占期的存在,因此通過(guò)專(zhuān)利挑戰(zhàn)爭(zhēng)奪首仿,一直是全球仿制藥企在美國(guó)市場(chǎng)的一大重要工作。比如山德士,在專(zhuān)利挑戰(zhàn)方面有極其豐富的經(jīng)驗(yàn);再比如TEVA,作為全球仿制藥龍頭,挑戰(zhàn)專(zhuān)利也一直是其核心策略。TEVA甚至有一些經(jīng)典的經(jīng)營(yíng)銘言:挑戰(zhàn)專(zhuān)利只看價(jià)值,不看難度;正是因?yàn)橛袃r(jià)值人家才和你打官司……


回到百濟(jì)神州與山德士、MSN公司的專(zhuān)利戰(zhàn),根據(jù)百濟(jì)神州的說(shuō)法,這兩家仿制藥企并未挑戰(zhàn)澤布替尼核心的物質(zhì)成分專(zhuān)利,仿制藥至少要等到2034年澤布替尼的核心專(zhuān)利過(guò)期后方能上市。


從這個(gè)角度來(lái)說(shuō),仿制藥企是計(jì)劃繞開(kāi)澤布替尼別的非核心專(zhuān)利壁壘,搶占首仿。至于能否成功,還要看這起訴訟案的最終判決。


/ 03 /

既要還要


利益面前,紛爭(zhēng)不止。


無(wú)論是艾伯維起訴百濟(jì)神州,還是百濟(jì)神州對(duì)仿制藥企發(fā)起反擊,這些專(zhuān)利糾紛背后隱藏的,實(shí)則是商業(yè)利益之爭(zhēng)。


直白地說(shuō),專(zhuān)利訴訟只是策略和工具,如何通過(guò)專(zhuān)利訴訟戰(zhàn)將自己的利益最大化,這才是藥企發(fā)動(dòng)專(zhuān)利戰(zhàn)要達(dá)到的最終目的。


而百濟(jì)神州的這場(chǎng)出海專(zhuān)利攻防戰(zhàn),也為市場(chǎng)敲響了警鐘。國(guó)內(nèi)藥企要想去搶占?xì)W美市場(chǎng),必須重新審視專(zhuān)利問(wèn)題。


畢竟,隨著越來(lái)越多創(chuàng)新藥企開(kāi)始走向國(guó)際,在這個(gè)過(guò)程中,國(guó)內(nèi)藥企被遭到海外藥企專(zhuān)利狙擊的機(jī)會(huì),也會(huì)大大增加。


如何應(yīng)對(duì)紛繁的專(zhuān)利戰(zhàn),是一門(mén)重要的學(xué)問(wèn)。雖然專(zhuān)利戰(zhàn)只是一種常規(guī)商戰(zhàn)手段,但倘若應(yīng)對(duì)不利,可能使藥物受到巨大的傷害。一旦美國(guó)判定中國(guó)創(chuàng)新藥侵權(quán),那么藥物的出海之路也將到此為止。


那么,國(guó)內(nèi)藥企該如何減少這種專(zhuān)利糾紛的發(fā)生呢?首先,藥企的商業(yè)機(jī)密保護(hù)意識(shí)需要提高。


為了減少專(zhuān)利糾紛的出現(xiàn),藥企能做的除了不去侵犯別人的專(zhuān)利,還要提升自己對(duì)商業(yè)機(jī)密的保護(hù)意識(shí),保護(hù)好自己的技術(shù)專(zhuān)利。


與此同時(shí),作為原研方,國(guó)內(nèi)藥企要想在全球范圍內(nèi)拓展業(yè)務(wù)并穩(wěn)固海外市場(chǎng)地位,既要不斷增強(qiáng)自身的研發(fā)實(shí)力,做出真正的創(chuàng)新技術(shù)、產(chǎn)品,還要在第一時(shí)間進(jìn)行扎實(shí)的布局專(zhuān)利,深刻認(rèn)識(shí)到專(zhuān)利權(quán)的重要性以及中美專(zhuān)利制度的差別,這樣才能在維權(quán)之際做到有備無(wú)患。


歸根結(jié)底,圍繞創(chuàng)新藥的專(zhuān)利糾紛的本質(zhì)是創(chuàng)新藥物、技術(shù)和商業(yè)回報(bào)之間的博弈。這也就意味著,專(zhuān)利戰(zhàn)不會(huì)有終點(diǎn),所有的勝利都是短暫的休戰(zhàn)期。


而只有掌握了底層技術(shù)和專(zhuān)利上的主動(dòng)權(quán),創(chuàng)新藥企才有可能在出海之路上走得更遠(yuǎn)、更穩(wěn)。


對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥玩家來(lái)說(shuō),也是時(shí)候?qū)?zhuān)利布局進(jìn)一步落地,變成一個(gè)個(gè)實(shí)際的戰(zhàn)術(shù),以應(yīng)對(duì)可能到來(lái)的專(zhuān)利之戰(zhàn)。


來(lái)源:氨基觀(guān)察 ,文/武月

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