百億核藥賽道「再起風(fēng)云」

2024-03-27 13:05:40
核藥領(lǐng)域再造大單，百億核藥賽道的全球版圖再生大變。


核藥Biotech“賣身”MNC，又增一員。

核藥為何成為交易熱點(diǎn)？


01 為何是Fusion ？

英國(guó)制藥巨頭阿斯利康3月19日表示，將以超過 20 億美元價(jià)格收購(gòu)總部位于加拿大哈密爾頓的 Fusion Pharmaceuticals，后者是一家專注于癌癥靶向放射治療的公司。阿斯利康將向 Fusion 預(yù)付 20 億美元現(xiàn)金，預(yù)付款和最大潛在或有價(jià)值付款的總計(jì)交易價(jià)值約達(dá)24億美元。

Fusion是一家臨床階段的腫瘤學(xué)公司，專注于開發(fā)作為精準(zhǔn)藥物的下一代核藥。作為靶向α粒子療法的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，F(xiàn)usion利用一種能放射α粒子的醫(yī)學(xué)同位素，將靶向癌細(xì)胞的抗體與α粒子“綁定”在一起，精準(zhǔn)狙擊癌細(xì)胞。α放射性同位素與其它常見的醫(yī)用射線的對(duì)比見圖1。

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圖1. α粒子與β，γ粒子和X-射線的區(qū)別
圖片來源：Fusion  Pharmaceuticals

Fusion 的管線資產(chǎn)相對(duì)于目前已經(jīng)投入使用的核藥具有多種潛在優(yōu)勢(shì)，包括：

·使用α粒子輻射增強(qiáng)腫瘤殺傷能力；
·針對(duì)多種靶標(biāo)；
·跨多種腫瘤類型的廣泛適用性；
·耐受性和治療窗口增加；
·多種作用機(jī)制聯(lián)合利用，包括直接損傷DNA和 α 粒子介導(dǎo)的增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)；
·225Ac 的主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)多個(gè)雙鏈 DNA 斷裂，直接損傷細(xì)胞；
·225Ac的第二種機(jī)制可能會(huì)擴(kuò)大α粒子的有效直接細(xì)胞殺傷范圍，被稱為旁觀者效應(yīng)（Bystander Effect）。這種效應(yīng)對(duì)于殺死癌細(xì)胞的總體功效與直接 DNA 斷裂一樣重要；
·第三種潛在的作用機(jī)制是通過α輻射破壞腫瘤細(xì)胞。臨床前研究顯示，被破壞的腫瘤細(xì)胞釋放出腫瘤相關(guān)抗原，從而激活腫瘤部位的 T 細(xì)胞。

Fusion實(shí)現(xiàn)放射性物質(zhì)與配體連接的技術(shù)平臺(tái)稱作Fast-Clear?，實(shí)現(xiàn)放射性治療劑在精準(zhǔn)遞送之后的linker的快速切割裂解，并釋放放射性治療劑。

Fusion管線內(nèi)目前有3款專屬臨床資產(chǎn)（圖2），還有幾款合作開發(fā)的項(xiàng)目。


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圖2. Fusion Pharmaceuticals管線資產(chǎn)圖
圖片來源：Fusion

·FPI-2265：Fusion 的主導(dǎo)項(xiàng)目 FPI-2265 目前處于II期臨床TATCIST 2，其小分子候選藥物225Ac-PSMA I&T針對(duì)前列腺癌中表達(dá)的 PSMA（前列腺特異性膜抗原）。TATCIST 2 臨床試驗(yàn)評(píng)估病情進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者，包括未接受過 PSMA 靶向核藥治療的患者，以及已接受過177Lu 的 PSMA 核藥（例如Pluvicto?）治療的患者。

·FPI-1434： [225Ac]-FPI-1434是一款放射性同位素-抗體偶聯(lián)物， 將 α 粒子遞送至癌細(xì)胞。FPI-1434將225Ac與癌癥生物標(biāo)志物 IGF-1R （胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體）的抗體通過Fast-Clear? 聯(lián)接產(chǎn)生。IGF-1R 是在多種類型的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的成熟腫瘤靶標(biāo)。FPI-1434目前處于針對(duì)實(shí)體瘤的I期臨床。

·FPI-2059：FPI-2059 是一種小分子放射性偶聯(lián)物的靶向 α 療法，針對(duì)各種實(shí)體瘤。FPI-2059 靶向神經(jīng)降壓素受體 1 (NTSR1)，NTSR1 是癌癥治療的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)，在多種實(shí)體瘤中過度表達(dá)。FPI-2059 將小分子藥物IPN-1087 與225Ac結(jié)合起來。


02 核藥為何成為交易熱點(diǎn)？

近年來，核藥領(lǐng)域吸引了幾十億美元的生物制藥投資。

諾華正在對(duì)不同腫瘤類型的不同療法進(jìn)行十多項(xiàng)試驗(yàn)，希望將其獲批的前列腺癌治療 Pluvicto 擴(kuò)展到早期治療系列。諾華在2017和2018年兩年里令人略感驚訝地斥60億美元巨資收購(gòu)了兩家開發(fā)核藥的初創(chuàng)公司，激發(fā)了行業(yè)對(duì)該領(lǐng)域的熱情。

諾華重金求藥的回報(bào)非常豐厚。

Pluvicto 于 2022年3月在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，用于治療前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 陽(yáng)性、既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。2023年，Pluvicto 帶來了9.8億美元的收入，比2022年增長(zhǎng)了262%。2023年第四季度，Pluvicto 貢獻(xiàn)2.73億美元的銷售額，同比增長(zhǎng)53%。

去年，禮來公司以超過10億美元的價(jià)格收購(gòu)了 Point Biopharma，獲得了一款同樣針對(duì)前列腺癌的主導(dǎo)藥物。而百時(shí)美施貴寶則以超過40億美元的價(jià)格收購(gòu)了 RayzeBio，后者同樣是專攻放射性腫瘤藥物開發(fā)的公司。

為何核藥的開發(fā)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域引發(fā)制藥巨頭們的關(guān)注？主要由其潛在的優(yōu)勢(shì)決定：

·生物學(xué)效應(yīng)：核藥通過釋放的放射線與腫瘤細(xì)胞相互作用，造成DNA雙鏈斷裂、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡或增殖受限。這種生物學(xué)效應(yīng)對(duì)腫瘤組織具有高度選擇性，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞通常具有較高的代謝活性和較少的修復(fù)能力，相對(duì)于正常組織更容易受到輻射損傷。

·靶向治療：核藥可以通過將放射性同位素連接到靶向分子（如抗體或配體）上，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療。這些靶向分子能夠特異性地結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面的靶標(biāo)上，使放射性同位素更加精準(zhǔn)地定位到腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)正常組織的損傷。

·局部治療：核藥可以通過局部給藥方式（如直接注射或放射性粒子植入）將放射性同位素直接送達(dá)到腫瘤組織中，實(shí)現(xiàn)局部治療效果。這種局部治療方式可以減少對(duì)周圍正常組織的傷害，并且可以在腫瘤組織中釋放高劑量的輻射，以殺死或破壞腫瘤細(xì)胞。

·系統(tǒng)性治療：核藥也可以通過靜脈注射等方式進(jìn)行系統(tǒng)性給藥，使其能夠在全身范圍內(nèi)散布到腫瘤部位，實(shí)現(xiàn)全身性的治療效果。這種系統(tǒng)性治療方式適用于一些無法局部治療的情況，或者需要治療全身性轉(zhuǎn)移的腫瘤。

·精準(zhǔn)放療：核藥可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)放療，即通過放射性同位素釋放的能量，直接破壞腫瘤細(xì)胞的DNA或細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而殺死或破壞腫瘤細(xì)胞。這種精準(zhǔn)放療可以最大限度地減少對(duì)周圍正常組織的傷害，并且可以提高治療的局部控制率。

·放療劑量計(jì)算：核藥的治療效果與施加的輻射劑量密切相關(guān)。因此，在治療計(jì)劃中需要精確計(jì)算適當(dāng)?shù)姆派鋭┝?，以?shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的有效治療，同時(shí)最小化對(duì)周圍正常組織的損傷。放療劑量計(jì)算通?？紤]了腫瘤的大小、位置、代謝活性等因素，并結(jié)合了生物效應(yīng)模型，以確定最佳的放射劑量分配方案。

·個(gè)性化治療：核藥的選擇和治療方案通常會(huì)根據(jù)患者的個(gè)體特征和腫瘤的生物學(xué)特性進(jìn)行個(gè)性化調(diào)整。這可能涉及到對(duì)腫瘤的分子生物學(xué)特征進(jìn)行分析，以確定最適合的靶向治療方案，或者結(jié)合其他治療模式（如化療、手術(shù)等）進(jìn)行綜合治療。

03 結(jié)語(yǔ)

核藥的發(fā)展和商業(yè)化前景備受關(guān)注。盡管核藥面臨著技術(shù)挑戰(zhàn)、安全性和副作用問題以及監(jiān)管審批流程的嚴(yán)格要求，但隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床研究的深入，核藥仍然被視為一個(gè)前景廣闊的領(lǐng)域。

未來，隨著更多核藥的研發(fā)和上市，以及對(duì)其臨床應(yīng)用的進(jìn)一步探索，相信核藥將會(huì)為癌癥治療帶來新的突破和可能性，為患者提供更多的治療選擇，并為癌癥治療領(lǐng)域的發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn)。

Ref.
Fusion Pharmaceuticals pipeline.
Joseph, A. As targeted radiation field heats up, AstraZeneca to pick up Fusion Pharmaceuticals in $2 billion deal. STAT. 19. 03. 2024.
Hopkins, C. Novartis' Pluvicto Sales Grew 53 Percent in Q4, Closing in on Blockbuster Status in 2023. Precision Medicine Online. 31. 01. 2024.

DeAngelis, A. In the fight against cancer, it’s boom times for radiopharmaceuticals. STAT. 08. 11. 2023.

來源：藥智網(wǎng) ，作者骎丹翼

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