腫瘤免疫療法“希望之星”,等來久違的好消息

IL-15,曾被視為癌癥免疫治療領(lǐng)域中最有前景的靶點之一。


作為一種刺激性細(xì)胞因子,其在臨床前研究中對抑制腫瘤生長和抗轉(zhuǎn)移特性表現(xiàn)出顯著效果。


也正因此,IL-15在癌癥免疫治療研究中備受矚目。早在2008年,美國國家癌癥研究所就將其列為最具潛力的候選藥物。


然而,新藥研發(fā)的道路并非坦途。由于IL-15半衰期較短,導(dǎo)致其在療效與安全性之間難以取得平衡。直至2024年,才真正迎來了破冰者。


4月22日,ImmunityBio宣布FDA批準(zhǔn)了Anktiva(N-803),聯(lián)合卡介苗用于治療對卡介苗無反應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌伴原位癌患者。


N-803的獲批上市,標(biāo)志著它成為IL-15激動劑領(lǐng)域的先驅(qū),也將激勵更多藥企在這一賽道上加速前行。


總體來看,有效性、安全性和半衰期是IL-15激動劑研發(fā)和優(yōu)化的三大關(guān)鍵因素。在這三者間找到平衡點,是實現(xiàn)藥物成功的關(guān)鍵。


也就是說,IL-15激動劑的研發(fā)之路遠(yuǎn)未結(jié)束。隨著更多藥企的發(fā)力,屬于IL-15激動劑開發(fā)的黃金時代,正緩緩拉開帷幕。


/ 01 /

免疫系統(tǒng)“激動劑”


作為一種多效性細(xì)胞因子,IL-15在免疫系統(tǒng)的發(fā)育和維持中扮演著關(guān)鍵角色,能夠通過多種機(jī)制促進(jìn)NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的存活與增殖。


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首先,IL-15能夠刺激抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),幫助防止細(xì)胞死亡,從而提高NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的存活率。


其次,IL-15能夠促進(jìn)與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的蛋白Ki67的表達(dá),推動NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的快速分裂和數(shù)量增加。


NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中重要的細(xì)胞毒性細(xì)胞,能夠識別并殺死腫瘤細(xì)胞。因此,它們的數(shù)量增加和活性提升,直接增強(qiáng)了對腫瘤的免疫打擊能力。


IL-15的作用不僅限于此,研究發(fā)現(xiàn),IL-15激活的腫瘤浸潤NK細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞會上調(diào)名為XCL1的趨化因子的分泌。


XCL1能夠招募常規(guī)I型樹突狀細(xì)胞(cDC1)至腫瘤組織,cDC1具有強(qiáng)大的交叉呈遞抗原的能力,有效激活腫瘤引流淋巴結(jié)中的初始CD8+ T細(xì)胞,促使其進(jìn)入腫瘤病灶協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞,進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。


此外,活化的NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞分泌的IFN-γ能刺激cDC1分泌CXCL9和CXCL10,這些因子能將外周的CXCR3+NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞吸引至腫瘤組織,形成免疫正反饋回路,維持對腫瘤的免疫監(jiān)視。


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同時,IL-15在腫瘤微環(huán)境中對維持記憶T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)存活、增殖激活以及維持效應(yīng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)具有重要作用。記憶T細(xì)胞的形成,能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤復(fù)發(fā)的快速響應(yīng)能力。


此外,目前的研究已表明,IL-15能夠增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的對NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用,以及增強(qiáng)免疫療法的功效。


綜上所述,IL-15作為一種有前景的免疫治療劑,不僅直接增強(qiáng)免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力,提高其滲透腫瘤微環(huán)境的能力,還能與藥物分子結(jié)合或構(gòu)建多功能分子,產(chǎn)生協(xié)同作用,提高治療效果。


因此,IL-15激動劑作為潛在的癌癥免疫治療劑,受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。數(shù)據(jù)現(xiàn)實,全球已啟動近200項使用不同IL-15藥物治療癌癥的臨床試驗。


/ 02 /

從理想到現(xiàn)實


將理論轉(zhuǎn)化為實踐的過程中,往往充滿了挑戰(zhàn)和不確定性。


最初,醫(yī)學(xué)界主要通過重組技術(shù)開發(fā)了第一代IL-15激動劑——重組人白細(xì)胞介素-15(rhIL-15)。


rhIL-15是一種在大腸桿菌中產(chǎn)生的約13kDa的非糖基化IL-15單體。2015年發(fā)表的rhIL-15首次人體I期臨床試驗結(jié)果顯示,在轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中,rhIL-15的抗腫瘤效果并不理想。


首先,從療效角度來看,rhIL-15的表現(xiàn)并不理想。通過靜脈推注(IVB)連續(xù)12天給藥,雖然在一定程度上增加了外周血中的NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞數(shù)量,但在18例患者中未觀察到任何客觀緩解,最佳結(jié)果僅為疾病穩(wěn)定。


其次,rhIL-15的毒副作用較強(qiáng)。在該臨床試驗中,觀察到劑量依賴性毒性反應(yīng),包括發(fā)熱和寒戰(zhàn)、血小板減少癥和低血壓。


盡管后來通過皮下注射的方式改善了rhIL-15的毒副作用,但療效問題仍然難以解決。


核心問題在于rhIL-15的半衰期較短,導(dǎo)致其在體內(nèi)迅速被清除。如果頻繁且大劑量給藥,可能導(dǎo)致毒性問題;如果劑量降低控制安全性,效果方面又難以突破。


為了克服rhIL-15的缺點,研究人員采取了兩種主要的優(yōu)化策略:一是對IL-15本身進(jìn)行突變或修飾,這是蛋白質(zhì)藥物常見的修飾策略;二是開發(fā)IL-15/IL-15Rα復(fù)合物。這兩種策略都旨在提高藥物分子的活性和穩(wěn)定性。


N-803正是在這一階段率先取得突破的候選藥物。作為一種IL-15超激動劑復(fù)合物,N-803由IL-15突變體(IL-15N72D)、IL-15Rα sushi結(jié)構(gòu)域和IgG1 Fc融合蛋白組成。IL-15Rα sushi結(jié)構(gòu)域的設(shè)計使得N-803能夠繞過天然IL-15所必需的反式呈遞方式來激活下游信號通路,而IgG1 Fc片段顯著延長了藥物的半衰期。藥代動力學(xué)分析顯示,N-803的半衰期約為7.2-8小時。


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在與卡介苗(BCG)聯(lián)合治療的臨床研究中,N-803展現(xiàn)了良好的潛力。在針對160例BCG無反應(yīng)性非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者的聯(lián)合治療中,無論是伴有或不伴有乳頭狀腫瘤(CIS隊列)的患者,均顯示出71%的完全緩解率,中位持續(xù)時間為24個月。在非CIS隊列中,1年時的無病率為57%,2年時為48%。


總體而言,大部分患者(CIS隊列中91%,非CIS隊列中95%)能夠暫時避免進(jìn)行膀胱切除術(shù),并且聯(lián)合治療的安全性良好,沒有報告與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用。


正因為這些積極的臨床結(jié)果,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了N-803聯(lián)合卡介苗治療BCG無反應(yīng)性NMIBC的適應(yīng)癥上市。N-803由此成為IL-15激動劑領(lǐng)域的先驅(qū)。


/ 03 /

步入黃金時代


歷時十幾年,IL-15激動劑終于迎來了破冰者,但N-803的上市并不是IL-15激動劑領(lǐng)域探索的終點,而是標(biāo)志著該領(lǐng)域進(jìn)入了發(fā)展的黃金時代。


可以看到,基于上述理念對IL-15激動劑進(jìn)行改造的藥企不在少數(shù),且它們的方法存在一定的差異性。


例如,Nektar公司設(shè)計的NKTR-255是一種新型的重組人IL-15(rhIL-15)聚乙二醇(PEG)偶聯(lián)物,它保留了與所有受體結(jié)合的能力,并維持了IL-15的全部生物學(xué)特性。與rhIL-15相比,NKTR-255展現(xiàn)出了更優(yōu)的藥物動力學(xué)特性,其半衰期達(dá)到了15.2小時。


這一領(lǐng)域,也出現(xiàn)了一些創(chuàng)新的設(shè)計,幾種新的靶向/多功能IL-15激動劑正在研發(fā)之中。


例如,pro-IL-15是首個采用前藥設(shè)計策略的IL-15激動劑分子。該藥物基于IL-15-IL-15RαSu-Fc結(jié)構(gòu),通過N端的MMP-14可切割肽連接子將IL-15Rβ的胞外結(jié)構(gòu)域連接起來形成pro-IL-15。Pro-IL-15阻斷了IL-15的結(jié)合位點,使其在外圍循環(huán)中失活。


該理念的目的是,在富含基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的腫瘤微環(huán)境中,肽連接子被酶切除,導(dǎo)致IL-15Rβ脫落,從而恢復(fù)分子的活性。


HCW Biologics公司則開發(fā)了雙功能分子HCW9218。這是一種含有可溶性TGF-βRII和IL-15/IL-15RαSu的異二聚體融合蛋白,能夠中和TGF-β(抑制腫瘤進(jìn)展和緩解免疫抑制),同時直接激活免疫細(xì)胞。


在這場IL-15研發(fā)競賽中,國內(nèi)藥企也沒有缺席,包括恒瑞醫(yī)藥、博際生物、奧賽康在內(nèi)的公司都參與其中,布局相關(guān)管線。


那么,最終哪家公司能夠脫穎而出呢?


來源于氨基觀察 ,文/鄭曉

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