被追逐的分子膠,還需要一個成功的故事

2023 年 12 月10日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)的基因編輯和基因治療鐮狀細胞病療法上市兩天后,諾華的生物化學(xué)家 Pamela Ting 在美國血液學(xué)會年會上做了一份全體報告。


Pamela Ting描述了一種表型篩選,該篩選產(chǎn)生的結(jié)果會導(dǎo)致胎兒血紅蛋白激增,這種蛋白質(zhì)與最近批準(zhǔn)的基因編輯療法經(jīng)過改造后產(chǎn)生的蛋白質(zhì)相同。


但與售價 220 萬美元的基因編輯療法不同的是,諾華的化合物是小分子蛋白質(zhì)降解劑,也就是分子膠,其生產(chǎn)和管理成本要低得多。


3個月前,諾和諾德宣布了一筆潛在交易總額14.6億美元的合作,加大其在分子膠領(lǐng)域的研發(fā)力度。2023年以來,包括BMS、羅氏、默沙東等大藥企相繼與海外biotech達成分子膠技術(shù)平臺/項目合作,潛在交易總額超過百億美元。


分子膠,作為破解傳統(tǒng)小分子藥物耐藥突變及不可成藥難題的利器,又一次站上了風(fēng)口。


面對巨大的市場空間,國內(nèi)藥企同樣不甘落后。諾誠健華、正大天晴、康樸生物、達歌生物、格博生物等藥企紛紛布局……


并且,過去一周,達歌生物牽手武田,嘉越醫(yī)藥與美國Erasca展開分子膠項目合作;因普那布林上市失敗而陷入困境的萬春醫(yī)藥,則因其子公司SEED的分子膠項目而股價大漲,自2月份以來漲幅超200%。


新的競速開始了,所有人都在等待著一個成功的故事。


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不可成藥靶點的救贖


近幾十年來,隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種與疾病相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu),傳統(tǒng)的藥物研發(fā)通過調(diào)控這些蛋白結(jié)構(gòu)和活性來治療疾病。比如小分子抑制劑的經(jīng)典作用模式是“占據(jù)驅(qū)動”,通過和蛋白的活性位點或變構(gòu)位點結(jié)合,以廢除該蛋白的功能。


但傳統(tǒng)的小分子抑制劑面臨著耐藥突變和難成藥靶點兩大挑戰(zhàn)。 


根據(jù)2017年NRDD綜述的統(tǒng)計,彼時FDA批準(zhǔn)的1578個藥物僅僅靶向了667種靶蛋白,其中小分子藥物靶向了549種,大分子藥物靶向了146種,僅占潛在靶點的1/3。大量潛在靶點受限于小分子藥物的局限性難以開發(fā)藥物。


正是在這一背景下,靶向蛋白降解(TPD)技術(shù)成為了小分子藥物研發(fā)的一種開創(chuàng)性策略。


所謂蛋白降解,主要通過誘導(dǎo)致病靶蛋白的快速降解發(fā)揮治療作用。理論上,致病靶點都消失了,不可成藥和耐藥性的問題自然迎刃而解。TPD分為PROTAC和分子膠兩大類。《PROTAC,小分子藥物的“百憂解”?》


分子膠,顧名思義像膠水一樣的小分子。其工作原理是通過與一種稱為E3泛素連接酶的酶結(jié)合,改變其表面形狀,使其能夠與目標(biāo)蛋白結(jié)合。一旦形成三者結(jié)合,E3連接酶就會在蛋白質(zhì)中添加一條泛素分子鏈,從而觸發(fā)細胞的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng),將目標(biāo)蛋白質(zhì)分解。


在傳統(tǒng)的小分子藥物中,藥物與致病靶點結(jié)合占據(jù)了結(jié)合位點,使得致病靶點無法正常發(fā)揮作用,而對于不可成藥靶點來說,由于沒有結(jié)合位點,傳統(tǒng)小分子藥物則無法與其結(jié)合。


在細胞內(nèi)部,很多生理過程是需要靠300000多個蛋白與蛋白的相互作用完成,比如快速的修飾和調(diào)節(jié),或是快速的合成和降解。


分子膠正是利用了細胞內(nèi)天然的過程,迫使原本不會相互結(jié)合的蛋白質(zhì)與E3連接酶發(fā)生作用,從而實現(xiàn)對疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的降解。


如此一來,就解決了藥物靶點不可成藥的難題;由于致病靶點被裂解,自然也不會存在耐藥性的問題。


這也是其與PROTAC技術(shù)最有吸引力的地方。而相比分子量較大的PROTAC,通常難以遵守類藥五原則,提高生物利用度、實現(xiàn)口服給藥往往存在較高的設(shè)計壁壘,分子膠的分子量較小,某種程度上簡化了PROTAC降解劑的結(jié)構(gòu),具有更好的成藥性,代表性藥物如沙利度胺、來那度胺等。


/ 02 /

“賭”平臺的MNC


分子膠降解劑的故事與沙利度胺密切相關(guān)。


盡管早在90年代分子膠的概念就被提出,但直到2013年,研究人員才闡明了沙利度胺類似物作為分子膠降解劑的作用機制,這才徹底打開了分子膠領(lǐng)域的大門。


2014年之后,分子膠降解劑逐漸興起,并逐步發(fā)展成為研發(fā)人員關(guān)注的小分子藥物焦點;過去幾年,全球醫(yī)藥圈掀起了一波研發(fā)熱潮,大藥企也相繼入局。


而與其他領(lǐng)域以引進管線為主不同的是,分子膠領(lǐng)域的交易則是以MNC合作開發(fā)/引進biotech技術(shù)平臺為主。


最大的交易來自BMS,其于2019年以740億美元收購Celgene,并獲得了三款“度胺”類上市產(chǎn)品(沙利度胺及其類似物來那度胺和泊馬度胺),以及CC-92480、CC-99282、CC-220等在研管線,一舉穩(wěn)坐分子膠領(lǐng)域頭把交椅。


去年以來,默沙東、羅氏、諾和諾德先后入局,BMS更是再度加碼。其中,默沙東以總額25.5億美元與分子膠領(lǐng)頭羊之一Proxygen達成合作,共同開發(fā)分子膠降解劑。后者開發(fā)了一種高度通用的分子膠降解劑發(fā)現(xiàn)引擎,可以推動新型分子膠降解劑的規(guī)?;_發(fā),通過結(jié)合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和藥物化學(xué)等高度跨學(xué)科的方法發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新型分子膠降解劑。


默沙東之前,勃林格殷格翰、德國默克先后與Proxygen達成合作。羅氏也著手在分子膠領(lǐng)域布局,在不到一個月的時間宣布了兩項關(guān)于分子膠技術(shù)平臺的合作。


擁有分子膠發(fā)現(xiàn)平臺的biotech,正在成為大藥企眼中的香餑餑。


如果說,過去分子膠賽道的BD更多是發(fā)生在MNC與海外biotech之間,如今國內(nèi)biotech也開始被發(fā)掘。過去一周,嘉越醫(yī)藥與美國Erasca就Pan-RAS(ON) 抑制劑JYP0015達成全球獨家授權(quán)協(xié)議;達歌生物則牽手武田制藥,利用其GlueXplorer平臺,針對武田選定的特定疾病靶點發(fā)現(xiàn)、驗證和優(yōu)化分子膠降解劑,潛在交易總額最高可達12億美元。


MNC之所以不約而同地押注平臺,本質(zhì)是因為,分子膠雖然非常理想,但迄今為止發(fā)現(xiàn)的分子膠水降解劑仍寥寥可數(shù),其發(fā)現(xiàn)過程具有很大的偶然性,缺乏一個系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計策略。因此,大藥企希望押注新的技術(shù)平臺,甚至借助AI技術(shù),加速分子膠的發(fā)現(xiàn)。


由于巨大的不確定性,大藥企也在這場賭局中保留著理性。


比如,羅氏去年與分子膠領(lǐng)域明星公司Monte Rosa達成的總額超20億美元合作,利用其Queen技術(shù)平臺開發(fā)分子膠降解劑。其中,首付款只有5000萬美元,占比僅2.5%。至于BD交易中的其它后續(xù)款項,則需要藥企不斷達到交易前設(shè)立的目標(biāo),才能夠拿到手。


/ 03 /

需要一個成功的故事


無論如何,近兩年在小分子藥物領(lǐng)域,分子膠幾乎成為了最受追捧的賽道。


但這個領(lǐng)域,還需要一個成功的故事。


截至目前,全球已上市、頗具銷售規(guī)模的分子膠藥并不多,仍停留在三大“度胺”階段。國內(nèi)外企業(yè)雖在積極布局,但多數(shù)還處于臨床階段。而分子膠的臨床研發(fā)并不順利,此前Celgene和Biotheryx 的 GSPT1 降解劑已不再開發(fā);諾華在1期試驗后停止了其 IKZF2 降解劑。


可以說,除了三大“度胺”,該領(lǐng)域仍在等待概念的臨床驗證。


正如前文所說,盡管與PROTAC相比,分子膠體積通常更小,有更好的成藥潛力,但其無法像PROTAC一樣可以通過各組分大規(guī)模篩選獲得,設(shè)計原理尚不明晰,研發(fā)仍存在不少技術(shù)難點。


首先,分子膠通過誘導(dǎo)或穩(wěn)定E3泛素連接酶和靶蛋白之間的蛋白相互作用,實現(xiàn)對靶蛋白的招募和降解,但是,這種三元復(fù)合物的復(fù)雜結(jié)構(gòu)導(dǎo)致分子膠無法用化學(xué)方法直接設(shè)計;


其次,分子膠需要特定化學(xué)構(gòu)成完成對靶蛋白的選擇性招募,所以缺乏定向設(shè)計的化合物文庫會讓分子膠藥物無法進行精準(zhǔn)篩選;


最后,分子膠和靶蛋白的互作需要一系列復(fù)雜的體外和體內(nèi)生物驗證,而且分子膠的先導(dǎo)化合物優(yōu)化,及其藥效藥理研究都沒有大量數(shù)據(jù)積累,給藥物的臨床推進帶來挑戰(zhàn)。


如何設(shè)計分子膠?如何篩選分子膠?如何尋找新的靶點?如何尋找新的E3?如何優(yōu)化分子的特異性?都是有待解答的問題。


當(dāng)然,隨著技術(shù)的不斷發(fā)展,最近幾年,分子膠藥物設(shè)計方法正得以優(yōu)化,分子膠化合物庫也在不斷豐富與擴大,關(guān)于分子膠的探索正逐步過渡到了理性藥物設(shè)計階段。比如前文提及的Proxygen。


除此之外,AI技術(shù)的發(fā)展也為分子膠的突破帶來了機遇。計算機輔助藥物設(shè)計加快了小分子藥物的開發(fā)進度,同樣可以用于TPD領(lǐng)域的藥物研發(fā)。典型如AI分子膠發(fā)現(xiàn)公司VantAI,雖然其成立至今無任何融資信息,也無產(chǎn)品管線,卻先后獲得了楊森、勃林格殷格翰、BMS等MNC的青睞。


可以說,尋找新的E3,新類型的分子,是PROTAC和分子膠都要走的創(chuàng)新型路線。拿到高結(jié)合力、特異性高的分子,還是需要很多設(shè)計和篩選,敢于走這樣路線的公司,要么有自己大量的小分子庫,要么有自己的AI算法或是高通量篩選的方法,沒有一定積累的藥企很難突破這一關(guān)。


缺乏足夠的積累,缺少基礎(chǔ)理論的支撐,缺少分子膠研發(fā)可以參考的規(guī)律,缺少更多成功的案例,缺少臨床獲批的候選化合物。


如果說針對分子膠,我們還需要什么?毫無疑問,需要的很多。


但這同樣是所有入局者的機遇所在。
來源:氨基觀察 ,文/武月

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