如何打造更具想象力的源頭創(chuàng)新藥？創(chuàng)新藥的春天到底在哪？未解之謎或?qū)⒔忾_。據(jù)報(bào)道，目前GSK正在進(jìn)行包括GSK-2256294、GSK-2982772和GSK-3145095在內(nèi)的多款基于DEL技術(shù)開發(fā)的藥物的II期臨床。值得一提的是，GSK-2982772臨床適應(yīng)癥開發(fā)為銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等自免疾病，如若最終獲批上市，有望成為自免領(lǐng)域的下一顆新星。助力創(chuàng)新藥從0到1，一款全球排名前20的藥企幾乎都布局了的技術(shù)，DEL是何方神圣？DEL，是DNA編碼化合物庫(kù)（DNA encoded compound library）的簡(jiǎn)稱。相較于傳統(tǒng)的高通量篩選，DEL化合物文庫(kù)的容量更大、文庫(kù)化合物具有標(biāo)簽屬性、可以同時(shí)對(duì)多個(gè)或同一靶標(biāo)蛋白的多個(gè)條件進(jìn)行篩選、篩選效率提升、單化合物的費(fèi)用顯著降低。
圖1 DEL技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)開發(fā)時(shí)間軸的位置圖片來(lái)源：Acta Pharmaceutica SinicaB.doi.org/10.1016/j.apsb.2024.04.006DEL技術(shù)對(duì)應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，主要有1）DNA編碼化合物庫(kù)的構(gòu)建；2）基于庫(kù)進(jìn)行的親和篩選工作；3）篩選結(jié)果的解碼與解析；4）定向合成與再驗(yàn)證。庫(kù)的建立：通常使用組合化學(xué)經(jīng)典的“均分-混合-均分”策略來(lái)構(gòu)建上億級(jí)別的DEL文庫(kù)，構(gòu)建方法主要包括DNA記錄法、DNA模板法、編碼自組裝化學(xué)法、DNA鏈接法等，方法雖不同但目標(biāo)均指向構(gòu)建上億級(jí)別的化合物庫(kù)，且每個(gè)化合物都與一個(gè)確切的DNA標(biāo)簽共價(jià)結(jié)合對(duì)應(yīng)。親和篩選：在傳統(tǒng)篩選方法的基礎(chǔ)上，目前主要擴(kuò)增為“固化靶點(diǎn)蛋白與化合物庫(kù)的親和篩選”、“非固化靶點(diǎn)蛋白與化合物庫(kù)的親和篩選”、“固化靶點(diǎn)蛋白與固化化合物庫(kù)的親和篩選”、“基于細(xì)胞的篩選”等。解碼解析：通常會(huì)進(jìn)行1-3輪的親和篩選，并基于擴(kuò)增、高通量測(cè)序，以及多種模型與算法的結(jié)合，來(lái)提升解碼解析的準(zhǔn)確性。定向合成與驗(yàn)證：將構(gòu)建文庫(kù)時(shí)用的相同合成路線和方法進(jìn)行ON-DNA的重合成，并進(jìn)一步進(jìn)行ON-DNA的親和質(zhì)譜分析。再，將目標(biāo)化合物（苗頭）進(jìn)行生物化學(xué)測(cè)試、結(jié)構(gòu)優(yōu)化等工作，逐漸轉(zhuǎn)移到藥物化學(xué)方向，最終得到候選藥物。
圖片來(lái)源：Chin J Mod Appl Pharm,2023 March,Vol.40 No.5.DEL技術(shù)產(chǎn)出的臨床產(chǎn)品DEL技術(shù)最早以科研院所為主要研究陣地，如斯坦福大學(xué)、蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院、哈佛大學(xué)等；制藥企業(yè)介入較早的為GSK，后相繼有BMS、諾華、AZ，以及我國(guó)國(guó)內(nèi)的成都先導(dǎo)、藥明康德等。以GSK為例，GSK在DEL技術(shù)領(lǐng)域的深耕和積累相對(duì)較多，且已有多個(gè)品種進(jìn)入臨床。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前GSK正在進(jìn)行包括GSK-2256294、GSK-2982772和GSK-3145095在內(nèi)的多款基于DEL技術(shù)開發(fā)的藥物的II期臨床。其中，GSK-2256294是首個(gè)使用DEL技術(shù)鑒定的小分子藥物，是一種強(qiáng)效、具選擇性的可溶環(huán)氧化物水解酶抑制劑，臨床用于治療慢阻肺。再如GSK-2982772，是以腫瘤壞死因子介導(dǎo)的炎癥中的RIP1激酶為靶標(biāo)，通過(guò)3個(gè)氨基酸構(gòu)建模塊產(chǎn)生的77億種化合物的文庫(kù)，經(jīng)親和篩選、選擇性研究、結(jié)構(gòu)優(yōu)化后得到了GSK-2982772，臨床適應(yīng)癥開發(fā)為銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等自免疾病。
圖3 利用DEL技術(shù)發(fā)現(xiàn)/開發(fā)的臨床研究藥物舉例圖片來(lái)源：Acta Pharmaceutica Sinica B.doi.org/10.1016/j.apsb.2024.04.006目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于DEL技術(shù)的布局，主要以成都先導(dǎo)和藥明康德為主，并已有業(yè)務(wù)對(duì)外服務(wù)以及產(chǎn)品產(chǎn)出。據(jù)官網(wǎng)介紹，成都先導(dǎo)聚焦小分子及核酸新藥的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，著力打造了國(guó)際領(lǐng)先的DNA編碼化合物庫(kù)技術(shù)（包括DEL庫(kù)的設(shè)計(jì)、合成和篩選及拓展應(yīng)用）平臺(tái)。目前，公司有多個(gè)內(nèi)部新藥項(xiàng)目處于臨床及臨床前不同階段。官網(wǎng)公開了一些項(xiàng)目案例，如與美國(guó)輝瑞合作項(xiàng)目“通過(guò)DNA編碼化合物庫(kù)篩選發(fā)現(xiàn)新穎高活性NAA50抑制劑”，該項(xiàng)目在典型的DEL選擇方案中，設(shè)置了3個(gè)樣本（靶標(biāo)本身，本案例為His標(biāo)簽的NAA50蛋白；His標(biāo)簽的NAA50蛋白加上飽和濃度下的抑制劑化合物1；空白對(duì)照），研究中發(fā)現(xiàn)NAA50蛋白在催化過(guò)程中涉及構(gòu)象的變化，因此又添加了AcCoA和CoA另外兩個(gè)樣品，尋找與過(guò)渡態(tài)結(jié)合的化合物。最后的篩選實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見(jiàn)下圖。
圖4 成都先導(dǎo)-NAA50抑制劑項(xiàng)目部分內(nèi)容圖片來(lái)源：https://www.hitgen.com/cn/about-case-7.html再如，藥明康德，據(jù)官網(wǎng)介紹DELopen平臺(tái)是由藥明康德聯(lián)合醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)于2018年發(fā)起，致力于打造一個(gè)開放式應(yīng)用和開發(fā)基因編碼化合物庫(kù)技術(shù)的新藥研發(fā)合作平臺(tái)。全球?qū)W術(shù)研究機(jī)構(gòu)從事新藥研發(fā)的科學(xué)家可以通過(guò)DELopen平臺(tái)與工業(yè)界合作，利用最新的基因編碼化合物庫(kù)技術(shù)高效地完成早期藥物發(fā)現(xiàn)。不同于成都先導(dǎo)的商業(yè)模式，藥明康德在DEL領(lǐng)域更多的是提供技術(shù)服務(wù)。對(duì)此，藥明康德早年間專門成立了HitS（Hit Success）事業(yè)部，整合包括DEL在內(nèi)的上下游技術(shù)，以更好地賦能早期小分子新藥研發(fā)客戶。
圖片來(lái)源：https://www.delopen.org/大數(shù)據(jù)的背景下，隨著DEL技術(shù)的發(fā)展和不斷完善，必將為HIT的發(fā)現(xiàn)提供更好的服務(wù)支持，尤其是伴隨著現(xiàn)有的一些問(wèn)題的解決，如建庫(kù)反應(yīng)類型單一、庫(kù)規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)大的需求、化合物的純度保障、提升化合物的類藥性等等，以及篩選、靶蛋白的選擇、靶蛋白活性的控制等。另，就國(guó)內(nèi)而言，目前布局的企業(yè)還不多，技術(shù)空間和服務(wù)需求相對(duì)良好，可以憑借當(dāng)前的時(shí)空優(yōu)勢(shì)為未來(lái)的發(fā)展進(jìn)行技術(shù)布局。再，新技術(shù)的開發(fā)與優(yōu)化必然是企業(yè)發(fā)展所必備的條件之一，盡早的掌握、突破并形成價(jià)值，無(wú)疑將獲得更多的話語(yǔ)權(quán)。
1.Chin J ModAppl Pharm,2023March,Vol.40No.5.DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.202208542.Acta Pharmaceutica SinicaB.doi.org/10.1016/j.apsb.2024.04.006
3.J Int Pharm Res，Vol.45，No.10，October，2018.DOI：10.13220/j.cnki.jipr.2018.10.0024.Trends in Pharmacological Sciences,January 2022,Vol.43,No.1 https://doi.org/10.1016/j.tips.2021.10.0085.Acta Pharmaceutica Sinica B 2024;14(2):492e516.doi.org/10.1016/j.apsb.2023.10.0016.https://www.hitgen.com/cn/about-us.html7.https://www.wuxibiology.cn/cn/news7
8.《計(jì)算機(jī)做藥，會(huì)比CRO更厲害嗎？》，健識(shí)局
來(lái)源：藥智網(wǎng) ，作者咖啡與茶與藥
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